Afrika in die Erforschung seltener genetischer Krankheiten einbeziehen: Ein Muss!

Afrika in die Erforschung seltener genetischer Krankheiten einbeziehen: Ein Muss!

Last Updated on December 4, 2022 by Joseph Gut – thasso

03 Dezember 2022 – Etwa 3,5–5,9 % der Weltbevölkerung sind von einer seltenen Krankheit betroffen. Allein für Afrika summiert sich dies auf rund 50 Millionen möglicherweise betroffene Menschen, die eine große Gemeinschaft von Einzelpersonen und Familien darstellen, die Diagnostik und Pflege benötigen. Es wird angenommen, dass etwa 72 % der seltenen Krankheiten eine genetische Ätiologie haben. Leider sind diese reichhaltigen und vielfältigen Informationen über die Genetik seltener Krankheiten, die von afrikanischen Populationen stammen, in Referenzdatenbanken und in krankheitsassoziierten Datenbanken immer noch deutlich unterrepräsentiert.

Am 28. Februar 2022 feierte die Welt den Tag der seltenen Krankheiten. Dieser und frühere Tage boten den Mitgliedern der Rare Disease Working Group des Human Heredity and Health in Africa Consortium (H3Africa) die Gelegenheit, über große Hindernisse nachzudenken, die dazu führen, dass ein hoher Anteil von Patienten mit seltenen Krankheiten in Afrika nicht diagnostiziert wird.

Diese Situation muss sich unbedingt ändern, identifizierte Barrieren müssen abgebaut werden. Tatsächlich hat H3Africa Projekte initiiert, die in der Nische der seltenen genetischen Störungen und deren Erforschung arbeiten Initiativen zielen darauf ab, die Wissenslücken bei seltenen Krankheiten in Afrika zu identifizieren und zu schließen, indem die klinische und molekulare Epidemiologie bestimmter Gruppen seltener Krankheiten, einschließlich Entwicklungsverzögerung, Taubheit, neurodegenerative und neuromuskuläre Krankheiten, charakterisiert werden.

Die Auswirkungen der Erhebung afrikanischer Genomdaten durch solche Initiativen können es ermöglichen, 1) der gemeinsamen Nutzung aggregierter Häufigkeitsdaten zuzustimmen, einem wesentlichen Bestandteil von Forschungs-Toolkits, 2) Ermittler mit afrikanischen Daten zu ermutigen, verfügbare Daten über öffentliche Ressourcen wie gnomAD, ClinVar, DECIPHER zu teilen und z.B. MatchMaker Exchange zu nutzen, 3) afrikanische Forschungsteilnehmer über die Bedeutung und den Wert des Austauschs aggregierter Häufigkeitsdaten aufzuklären und 4) die Finanzierung zu erhöhen, um die Produktion afrikanischer Genomdaten zu erweitern, die repräsentativer für die geografische und ethnische sprachliche Vielfalt auf dem Kontinent. Die Rare Disease Working Group (RDWG) von H3Africa ruft hiermit zum Handeln auf, da diese Unterrepräsentation die gesundheitlichen Unterschiede noch verstärkt.

Im Forschungsalltag kann die Anwendung des Next Generation Sequencing (NGS) die diagnostische Odyssee verkürzen, da es in der Lage ist, mehrere Arten von genomischen Aberrationen gleichzeitig zu untersuchen, auch ohne eine klare klinische Hypothese, und therapeutische Optionen für seltene Krankheiten leitet; Es wird jedoch für Afrikaner nur dann vollständig funktionieren, wenn öffentliche Repositorien genügend Daten von afrikanischen Probanden enthalten. NGS-Schnelltests werden für kritisch kranke Patienten in Europa, Amerika, Australien und dem Vereinigten Königreich mit einer Durchlaufzeit implementiert, die NGS-geführte therapeutische Anpassungen in Therapien ermöglicht.

In Afrika besteht ein scharfer Kontrast zwischen der Implementierung von NGS in der Pathogengenetik und in der Humangenetik. Einerseits stehen mehrere finanzielle internationale Unterstützungen für den Technologietransfer nach Afrika für die Genetik von Krankheitserregern zur Verfügung. Die Ebola-Epidemie in Westafrika und die Reaktion auf Covid-19 haben einen Konsens über den Nutzen von NGS auf dem Kontinent geschaffen und einen Impuls für eine breite Ausweitung von Short- und Long-Read-Sequenzierungstechnologien als Routinetests von Krankheitserregern in Afrika gegeben. Auf der anderen Seite bleibt die Erbringung genetischer Dienstleistungen im Allgemeinen und NGS-basierte Tests im Besonderen in Bezug auf seltene Krankheiten in Afrika begrenzt und äußerst anfällig. NGS-basierte Diagnosetests werden Patienten mit seltenen Krankheiten in Afrika noch nicht routinemäßig angeboten. Zu den Haupthemmnissen zählen begrenzte bestehende Infrastrukturen und Prozesse, unzureichende Finanzierung und fehlende politische Unterstützung sowie schlecht strukturierte Gesundheitssysteme. Forschungsprojekte wie Deciphering Developmental Disorders in Africa (DDD-Africa, aus Südafrika und der Demokratischen Republik Kongo), Hearing Impairment Genetics Studies in Africa (HI-GENES Africa, aus Südafrika, Kamerun, Ghana, Mali), Clinical and Genetic Studies of Hereditary Neurological Disorders (CGSHND) in Mali oder die genetische Studie zu neuromuskulären Erkrankungen (Südafrika) stellen sicher, dass Patienten mit seltenen Krankheiten in Afrika NGS-Tests erhalten können, um afrikanische Patienten und/oder Familien mit ihren zu identifizieren zugrunde liegende genetische Defekte für die oben angesprochene Krankheit. Darüber hinaus leisten internationale Forschungskooperationen und philanthropische Initiativen wie die Centers for Mendelian Genomics (CMG) und die iHope Foundation einen wichtigen Beitrag durch kostenlose NGS-Tests für afrikanische Patienten mit seltenen Krankheiten. All diese Bemühungen haben es ermöglicht, die Versorgung vieler afrikanischer Patienten nach Möglichkeit anzupassen und neue Krankheitsgene zu identifizieren.

Die Generierung genomischer Daten ist nur der erste Schritt auf dem Weg zur Lösung und Behandlung nicht diagnostizierter genetischer Krankheiten. Die klinische Interpretation genomischer Daten für seltene Krankheiten ist komplex und herausfordernd. Dieser Prozess besteht aus dem Filtern von Varianten auf der Grundlage von Wissen aus verschiedenen Quellen (Krankheitsdatenbanken und Literatur, als Referenzdatenbanken gekennzeichnete Bevölkerungsdatenbanken, vorhandene funktionelle Daten), phänotypischen Überschneidungen, Segregationsdaten (Vererbung) und rechnerischen Vorhersagen (In-Silico-Tools). Die Varianten werden dann anhand verschiedener Kriterien, die eine pathogene oder benigne Interpretation begünstigen, priorisiert und schließlich gemäß den Richtlinien des American College of Medical Genetics and Genomics und der Association for Molecular Pathology (ACMG-AMP) in fünf Kategorien eingeteilt. So können beispielsweise Hochtechnologien wie die im Face2Gene-Ansatz angewendeten dazu beitragen, Phänotypen (in diesem Fall Gesichter) mit zugrunde liegenden (seltenen) Krankheiten und genetischen Varianten zu korrelieren (thasso hatte in der Vergangenheit drei Artikel über das Phänomen hier, hier, und hier). In Anbetracht der Tatsache, dass für die überwiegende Mehrheit der Varianten keine funktionellen Daten verfügbar sind und dass das phänotypische Spektrum vieler seltener undiagnostizierter Krankheiten in wenig untersuchten Gemeinschaften nicht bekannt oder schlecht charakterisiert ist, bleibt die Populationshäufigkeit einer der stärksten Filter für die Interpretation von NGS-Daten. Daher macht die fehlende Repräsentation in Populationsfrequenzdatenbanken die klinische Interpretation genomischer Daten in Afrika und in der afrikanischen Diaspora erheblich schwieriger. Im Jahr 2021 wurde H3Africa von einem Team in Kanada kontaktiert, um Informationen zu drei Genomvarianten zu erhalten, die bei Patienten afrikanischer Herkunft mit seltenen Krankheiten in Kanada identifiziert wurden. Die Abfrage im H3Africa-Referenzpanel und in der internen Datenbank des Zentrums für Humangenetik der Universität Kinshasa ergab, dass zwei dieser Varianten fehlten und die letzte eine sehr geringe Häufigkeit ohne Homozygotie aufwies. Weitere Beweise belegten die Neuheit oder Seltenheit dieser Varianten in einem afrikanischen Datensatz. Dies verdeutlicht die Komplexität der Dateninterpretation selbst in entwickelten Ländern und unterstreicht den Wert des Datenaustauschs.

Die zunehmende Diversität in Datenbanken mit unterschiedlichen afrikanischen Daten wird ein wirksames Instrument zur Verbesserung der diagnostischen Ausbeute und der diagnostischen Genauigkeit für afrikanische und nicht-afrikanische Patienten mit seltenen und iagnostizierten Krankheiten sein. Glücklicherweise hat die Produktion von Genomdaten afrikanischer Individuen in den letzten zehn Jahren erheblich zugenommen. Diese Produktion wurde maßgeblich durch das H3Africa Consortium erleichtert, das vom National Institute of Health (NIH) und der Wellcome Trust Foundation finanziert wird. Obwohl sich die meisten der finanzierten Projekte auf komplexe und ansteckende Krankheiten konzentrierten, würden sich Forschungsteilnehmer an diesen Projekten qualifizieren, um eine aggregierte Referenzhäufigkeitsdatenbank für seltene Krankheiten zu füllen. Eine aggregierte Referenzfrequenz, die mit afrikanischen Daten gefüllt ist, wird die Lösung nicht nur in Afrika, sondern für 3,5–5,9 % der Weltbevölkerung bei der Lösung nicht diagnostizierter Krankheiten verändern. Ein gutes Beispiel für die Leistungsfähigkeit afrikanischer Daten ist die kürzliche Übermittlung von 41 Varianten durch H3Africa an das ClinVar-System. Einige dieser Varianten wurden in ClinVar widersprüchlich interpretiert, wurden aber alle bei mehr als 5 % der H3Africa-Teilnehmer beobachtet. Das Hinzufügen dieser Informationen aus den H3Africa-Daten ermöglichte die Neuklassifizierung dieser Varianten als gutartig.

Eine weitere Initiative, die voraussichtlich erhebliche Auswirkungen haben wird, ist die Africa Pathogen Genomics Initiative (PGI), die vom Africa CDC Institute for Pathogen Genomics entwickelt wurde und darauf abzielt, eine afrikanische Datenbibliothek und Echtzeit-Datenaustauschplattform aufzubauen und zu hosten Erweiterung und Stärkung der Labor- und Bioinformatikkapazitäten.

Insgesamt sind all diese Bemühungen gut geeignet, afrikanische Patienten, ihre seltenen Krankheiten und die (ebenso seltenen) genetischen Varianten hinter ihnen in die globale Landschaft zu bringen.

 

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Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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