Gibt es eine präventive Genotypisierung zur Vermeidung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAWs)?

Last Updated on November 21, 2022 by Joseph Gut – thasso

20. November 2022 – Die Genetik von Medikamentennebenwirkungen. Etwa 95 % der Menschen haben eine Genvariante, die ihre Reaktion auf mindestens ein Medikament beeinflusst. Behandelnde Ärzte, klinische Forscher und betroffene Patienten kennen die schwerwiegenden Probleme, die unerwünschte Nebenwirkungen von Medikamenten (üblicherweise als UAW bezeichnet) verursachen können. Traditionell ist die Pharmakogenomik die Untersuchung, wie die genetische Ausstattung einer Person ihre Reaktion auf Medikamente beeinflusst. Obwohl die Rolle der Genetik beim Ansprechen auf Arzneimittel seit Jahrzehnten untersucht wird, wurden umfassende pharmakogenomische Tests erst in jüngerer Zeit in die Verschreibungsentscheidungen integriert. Ressourcen von Gruppen wie dem Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC, mit zugehörigen Richtlinien) und der Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) haben eine fundiertere Integration der Pharmakogenomik in Verschreibungsentscheidungen ermöglicht, aber unterschiedliche Perspektiven auf die für die Implementierung von Arzneimitteln erforderlichen Nachweise. Genpaare existieren. Darüber hinaus unterscheiden sich die Ansätze zur Durchführung der Pharmakogenomik hinsichtlich des Zeitpunkts, zu dem der Test bestellt werden sollte.

Einige befürworten, dass pharmakogenomische Tests reaktiv sein und nur für bestimmte Medikamente vor der Verschreibung durchgeführt werden sollten oder nachdem ein Patient eine unerwünschte Reaktion auf das Medikament hatte oder die Therapie versagt. Andere befürworten die Verwendung eines präventiven pharmakogenomischen Testansatzes als Präventions- und Medikationssicherheitsinstrument. Eine Schlüsselannahme, die den CPIC-Richtlinien zugrunde liegt, ist, dass sich die klinische Hochdurchsatz- und präventive (vorverschreibungspflichtige) Genotypisierung weiter verbreiten wird und dass Kliniker damit konfrontiert sein werden, die Genotypen der Patienten verfügbar zu haben, auch wenn sie nicht ausdrücklich einen Test bestellt haben ein bestimmtes Medikament im Auge. Eine der reichhaltigsten Quellen möglicher präventiver Assoziationen von Genen mit Arzneimittelwirkungen und -ergebnissen ist PharmGKB, wo pharmakogenetische Beweise Genpaaren und verwandten Arzneimitteln gemäß Clinical Annotation Levels of Evidence und für das Ausmass von PGx -Information für von der FDA zugelassene Arzneimittel zugeordnet werden unter Vergabe von Bezeichnungen für die verfügbaren Informationen in „Umsetzbare pgx“, „Genetische Tests empfohlen“ oder „Genetische Tests erforderlich“. PGx steht hier Pharmacogenetik.

Insgesamt können enorme genetische Datensätze sogar dazu beitragen, den genetischen Hintergrund eines Individuums für ein „Stoffwechselprofil“ aufzuklären, das die Möglichkeit eröffnen kann, die Risiken eines Individuums für die Entwicklung und das Fortschreiten von Krankheiten zu identifizieren, nicht nur für pharmakokinetische Reaktionen auf Medikamente. Patienten und Familien machen deutlich, welche Auswirkungen Gen-Arzneimittel-Wechselwirkungen haben können, sogar mit fatalen Folgen.

Ein solcher Fall ist der folgende. Eine Patientin wurde wegen Brustkrebs operiert; Der Chirurg entfernte den Tumor. Um Mikrometastasen vorzubeugen, sollte der Patient sechs Zyklen Chemotherapie mit Fluorouracil (5-FU) erhalten. Während der zweiten Infusion des Medikaments brach der Patient zusammen, kam auf die Intensivstation und starb. Eine später entnommene Blutprobe zeigte, dass sie eine allelische Variante des DPYD-Gens hatte, von der bekannt ist, dass sie mit schweren unerwünschten Ereignissen bei Trägern dieser Variante in Verbindung gebracht wird. Tatsächlich ist das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) für den entgiftenden Metabolismus von Fluorpyrimidinen verantwortlich, einer Klasse von Arzneimitteln, zu der 5-Fluorouracil, Capecitabin und Tegafur gehören. Genetische Variationen innerhalb des DPYD-Gens können zu einer verringerten oder fehlenden DPD-Aktivität führen, und Personen, die für diese Variationen heterozygot oder homozygot sind, können einen teilweisen oder vollständigen DPD-Mangel haben; Schätzungsweise 0,2 % der Menschen haben einen vollständigen DPD-Mangel. Personen mit teilweisem oder vollständigem DPD-Mangel haben ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere, sogar tödliche Arzneimitteltoxizitäten, wenn sie mit Fluorpyrimidinen behandelt werden. Hätte der behandelnde Arzt oder die Klinik eine präventive Genotypisierung der Patientin durchgeführt, von der man wusste, dass sie eine für einige hochgiftige Medikation erhalten wird, hätte ein unnötiger Tod verhindert werden können.

Im Jahr 2005 erstellten niederländische Pharmazieexperten eine Liste der Genvarianten, von denen bekannt ist, dass sie die Reaktion bestimmter Patienten auf bestimmte Medikamente verändern. Seitdem haben sie Empfehlungen für über 100 identifizierte Gen-Arzneimittel-Wechselwirkungen abgegeben (siehe oben für die heutige DPWG-Gruppe). Diese Gene sind nicht die Grundlage für seltene genetische Störungen. Varianten dieser Gene sind normale Unterschiede im DNA-Code zwischen verschiedenen Menschen; Sie sind es, die zum Beispiel dazu führen, dass manche Menschen blaue und andere braune Augen haben. Sie können jedoch die Grundlage für schwerwiegende Unterschiede in der Arzneimittelreaktion einzelner Patienten sein. Normalerweise werden diese Variationen in der Medizin noch nicht umfassend berücksichtigt, und die meisten verschreibenden Ärzte sind immer noch der Meinung, dass Auswirkungen auf Patienten sehr selten sind, hauptsächlich weil sie auf der Genetik beruhen. So ist unter Praktikern immer noch das Gefühl weit verbreitet, dass das Problem akademisch ist und man sich in Zukunft damit auseinandersetzen wird.

Die Seite der Annotationen bei PharmGKB wird eine andere Geschichte erzählen. PharmKGB kommentiert ständig Arzneimitteletiketten und/oder Produktmonographien mit pharmakogenetischen (d. h. theragenomischen) Informationen, die von Aufsichtsbehörden wie der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA), dem Schweizerischen Heilmittelinstitut (Swissmedic), die Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japan (PMDA) und Health Canada (Santé Canada) (HCSC). Diese Anmerkungen bieten eine kurze Zusammenfassung der pharmakogenetischen Informationen auf dem Etikett, einen Auszug aus dem Etikett und eine herunterladbare PDF-Datei des betreffenden Etiketts mit den jeweiligen pharmakogenetischen Informationen, die hervorgehoben sind. Diese Datenreihe zeigt, dass es reichlich Beweise und Wissen gibt, das darauf wartet, präventiv verwendet zu werden, um tödliche Drogenereignisse wie das oben beschriebene zu vermeiden.

Nachträglich

Damals wurden solche pharmakogenetischen Varianten verwendet, um zu verstehen, warum bestimmte Patienten schlecht auf die Behandlung ansprachen. Es wurde als nachträglicher Einfall betrachtet und erst verwendet, wenn bereits etwas schief gelaufen war. Das sollte sich ändern, und die Zeit ist jetzt. Die Genotypisierung von Patienten, bevor sie mit einem Medikament behandelt werden, von dem man weiß, dass es bei anfälligen Personen schwerwiegende Probleme verursachen kann, sollte zur Norm werden. Laut einer

Auswahl von Arzneimitteletiketten, die wie angegeben „Prüfung erforderlich“ fordern, ist dies bereits obligatorisch. Mit dem Aufkommen der Gesamtgenomsequenzierung, die immer mehr Menschen nutzen, sollte es jedoch möglich werden, dass die genetische Ausstattung jedes Patienten (z. B. integriert in seine Patientenakte) auf eventuelle genetische Varianten von Genen überprüft werden kann am Verhalten einer eingerückten medikamentösen Behandlung beteiligt sein. Vor der Behandlung (d. h. präventiv).

In der Praxis in der Klinik stellte sich nach Erfahrungen der DPWG-Arbeitsgruppe heraus, dass einerseits die elektronischen Datensysteme vorhanden wären, andererseits aber auch nicht allzu viele Patienten über ihre gesamten Genomdaten verfügten oder ihre punktuellen Genotypisierungsdaten (d. h. auf bestimmte Genvarianten getestet), die in diese Systeme hochgeladen werden. Das System generierte keine Warnungen zu bestimmten Patienten, da die genetischen Informationen nicht verfügbar waren.

Dies steht im Gegensatz zu der Tatsache, dass etwa 95 % der Menschen eine Genvariante haben, von der bekannt ist, dass sie ihre Reaktion auf mindestens ein Medikament beeinflusst. Dies ist oft auf Veränderungen in der Art und Weise zurückzuführen, wie dieses Medikament vom Körper abgebaut wird. Wenn es langsam metabolisiert wird, kann selbst eine Standarddosis des Medikaments im Körper hohe Konzentrationen erreichen und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Ein lebendiges Beispiel wären genetische Varianten für CYP2D6, ein Leberenzym, das am Stoffwechsel von einem Viertel aller auf dem Markt befindlichen Medikamente beteiligt ist. Das Gen existiert in der Population in >100 allelischen Varianten und phänotypisch können Individuen in ultraschnelle, schnelle, normale, intermediäre und langsame Metabolisierer von Arzneimitteln eingeteilt werden. Daher benötigen einige Patienten eine wesentlich geringere Dosis, während schnelle Metabolisierer eine höhere Dosis als normal benötigen. Patienten, die niedrigere Dosen erhalten, sollten sich keine Sorgen über eine Unterbehandlung machen; die haben immer noch die gleichen Wirkstoffspiegel (im Körper) im Vergleich zu einem normalen Metabolisierer, der die normalen 100 % der Dosis erhält. In einigen Fällen kann der verschreibende Arzt jedoch empfehlen, auf ein anderes Medikament umzusteigen, das anders verstoffwechselt wird.

Allgegenwärtig (Die Zukunft)

Die Zukunft soll so aussehen, dass jeder Mensch seine persönliche Genomanalyse bekommt und diese Daten in seine individuelle Patientenakte integriert werden. Die Vision ist, dass Menschen auf eine Reihe genetischer Varianten oder das gesamte Genom getestet werden, deren Ergebnisse dann mit der Krankenakte der Person verknüpft werden. Dies würde bei Befragung der entsprechenden Patientendatensysteme die genetische Veranlagung für arzneimittelbedingte Nebenwirkungen präventiv sichtbar machen und eine aussagekräftige Risikoabschätzung durch den Arzt ermöglichen, wie und mit welcher Medikation bei einem bestimmten Patienten bzw. einer bestimmten Erkrankung vorzugehen ist . Tatsächlich würde der Ansatz sowohl zielgerichtete Therapien als auch wirklich personalisierte Medizin ermöglichen, da nicht alle Medikamente und Behandlungen für jeden geeignet sind.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Antwort auf die Frage „Gibt es eine präventive Genotypisierung zur Vermeidung unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW)“ technisch und wissenschaftlich gesehen ja, in einigen Fällen klinisch auch ja, aber im Großen und Ganzen als noch nicht vorhanden und vollständig umgesetzt lautet.

Sehen Sie hier eine Sequenz zu diesem wichtigen Thema von Professor Pirmohamed, einem echten Pionier auf dem Gebiet der ADR (leider in Englisch das ein deutsches Equivalent fehlt:

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