Schwerer Lupus: Starker genetischer Risikofaktor auf seinem Weg der Entstehung

Schwerer Lupus: Starker genetischer Risikofaktor auf seinem Weg der Entstehung

Last Updated on August 22, 2022 by Joseph Gut – thasso

22. August 2022 – Schwerer Lupus: Starker genetischer Risikofaktor auf seinem Weg der Entstehung. Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine häufige, unheilbare Autoimmunerkrankung, die Millionen von Menschen weltweit betrifft, mit einer besonders hohen Prävalenz bei Frauen. Eine genetische Variante namens HLA-DRB1*03:01 ist der größte Risikofaktor für die Erkrankung, die Entzündungen in vielen lebenswichtigen Organen beinhaltet und zu schwerer Behinderung und Tod führen kann.

In einer kürzlich in Communications Biology veröffentlichten Studie fanden Forscher heraus, dass ein Protein, das von dieser HLA-Variante codiert wird, eine Kaskade von molekularen und zellulären Wirkungen auslöst, die die entzündlichen Symptome verursachen können, die bei Lupus-Patienten beobachtet werden.

Zum ersten Mal fanden Forscher den rätselhaften Mechanismus, der Menschen genetisch für die schlimmsten Auswirkungen der typischsten Formen von Lupus prädisponiert. Diese Art von Erkenntnissen könnte möglicherweise die Entdeckung sicherer, einfacher und wirksamer Behandlungen für SLE erleichtern, indem sie auf diesen neuen Signalweg abzielen. Die Ergebnisse stützen eine neue Theorie, wie genetische Varianten wie HLA-DRB1*03:01 unabhängig von der Antigenpräsentation zu Autoimmunerkrankungen führen können, dem traditionell untersuchten Mechanismus der Autoimmunität, der lange vorgeschlagen, aber bisher nicht direkt bewiesen wurde.

Insgesamt identifizierten die Forscher eine Kette von Ereignissen in der Zellkultur sowie in einem Mausmodell der Krankheit, die zeigen, wie sich die Anomalien, die Lupus verursachen können, von der ersten Wirkung des Risikogens über die Signalübertragung bis hin zum Immunsystem entwickeln Anomalien und klinische Manifestationen von Lupus. So identifizierten sie das HLA-DRB1*03:01-Allel als einen wichtigen genetischen Risikofaktor bei systemischem Lupus erythematodes (SLE). Sie zeigten, dass in Gegenwart von Interferon-Gamma (IFN-γ) ein kurzes DRB1*03:01-codiertes allelisches Epitop (als „Lupus-Epitop (LE) bezeichnet) ein charakteristisches Lupus-Transkriptom in Maus- und menschlichen Makrophagen aktiviert. Dieses Epitop löst eine Kaskade von SLE-assoziierten zellulären Aberrationen aus, einschließlich Stress des endoplasmatischen Retikulums, ungefalteter Proteinantwort, mitochondrialer Dysfunktion, nekroptotischem Zelltod und Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, d. h. ein ganzer Weg, der zu einem phänotypischen Lupus-Endpunkt führt.

Die Ergebnisse dieser Studie erinnern an frühere Ergebnisse bei rheumatoider Arthritis, einer anderen HLA-assoziierten Krankheit, die den Weg für die Entwicklung kleiner Moleküle zur wirksamen Behandlung von Arthritis bei Mäusen geebnet haben, die als Tiermodell für die menschliche Krankheit verwendet werden. Humanstudien bei RA mit diesen Verbindungen werden durchgeführt, und es besteht die Hoffnung, dass die neuen Erkenntnisse zu ähnlichen Bemühungen führen werden, um die Belastung von Millionen von Lupus-Patienten ebenfalls zu verringern.

Andererseits müssen wir verstehen, dass der menschliche Leukozyten-Antigen-Komplex (HLA-System) ein immens komplizierter Komplex von Genen auf dem Chromosom 6 beim Menschen ist, die Zelloberflächenproteine ​​kodieren, die für die Regulierung des Immunsystems verantwortlich sind. HLA-Gene sind hochgradig polymorph, was bedeutet, dass sie viele verschiedene Allele haben, die es ihnen ermöglichen, das adaptive Immunsystem fein abzustimmen, ihnen aber ein enormes Interaktionspotential auf verschiedenen Signalwegen hinterlassen. Menschen mit bestimmten HLA-Antigenen entwickeln mit größerer Wahrscheinlichkeit bestimmte Autoimmunerkrankungen wie Typ-I-Diabetes, Spondylitis ankylosans, rheumatoide Arthritis, Zöliakie, Myasthenia gravis, Einschlusskörperchen-Myositis, Sjögren-Syndrom und Narkolepsie, abgesehen von dem hier diskutierten SLE. Darüber hinaus können einige Patienten, die bestimmte Allele des HLA-Komplexes tragen, an schwerwiegenden, wenn nicht tödlichen Arzneimittel-induzierten Nebenwirkungen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) leiden, wie z. B. asiatische Patienten, die HLA tragen -B*15:02 oder HLA-B*5801 Allele (siehe einen früheren Beitrag von thasso zu diesem Thema). Daher bleibt es sehr interessant zu sehen, ob am Ende des Tages eine sehr spezifische Behandlung (Molekül) erfolgreich entwickelt wird, die sehr spezifisch nur ein HLA-Allel (dh HLA-DRB1 * 03:01) ohne jede Seite anspricht Auswirkungen auf verwandte Signalwege und ohne nachteilige Auswirkungen auf verwandte HLA-Allelträger.

Sehen Sie hier eine Sequenz zur Komplexität von SLE:

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Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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