Tofacitinib (Xeljanz): Gewisse Arzneimittel haben es in sich

Last Updated on

23. März 2020 – Tofacitinib (unter dem Handelsnamen Xeljanz auf dem Markt) ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der JAK-Hemmstoffe. Tofacitinib blockiert die Januskinase JAK1 und JAK3 selektiv und irreversibel. Dadurch sind diese nicht mehr in der Lage, durch Zytokine verursachte Aktivierungsvorgänge wie z.B. die Phosphorylierung von STAT-Proteinen durchzuführen. Tofacitinib (Xeljanz) ist zugelassen zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis und in Kombination mit MTX zur Behandlung der  Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine krankheitsmodifizierende antirheumatische Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Ferner besteht eine Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Psoriatische Arthritis

Der Sicherheitsausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA hat auf seiner Sitzung Ende Oktober 2019 festgestellt, dass Tofacitinib (Xeljanz) das Risiko von Blutgerinnseln in der Lunge und im tiefen Venensystem bei Risikopatienten erhöhen kann. Deshalb sei das Präparat mit Vorsicht anzuwenden. In Übereinstimmung mit der EMA hat das Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Mitte März 2020 einen Rote Hand Brief erlassen, um eindringlich auf das erhöhte Risiko nicht nur für venöse thromboembolische Ereignisse sondern auch für schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen und ein erhöhtes Mortalitätsriskiko, vor allem in älteren Patientinnen/Patienten, aufmerksam zu machen. Diese Mitteilung erfolgt durch die Firma Pfizer, welche die Marktzulassungsrechte für Tofacitinib (Xeljanz) in Europa hält, in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM.

Dabei möchte die Firma Pfizer wie folgt über Tofacitinib (Xeljanz) informieren:

  • Bei Patienten unter Behandlung mit Tofacitinib (Xeljanz) wurde ein dosisabhängiges erhöhtes Risiko für schwerwiegende venöse thromboembolische Ereignisse wie Lungenembolien (davon einige mit tödlichem Ausgang) und tiefe Venenthrombosen beobachtet.
  • Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse sollte Tofacitinib (Xeljanz), ungeachtet von Indikation und Dosis, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
  • Der Einsatz von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und bekannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wird nicht empfohlen, es sei denn, es steht keine geeignete Therapiealternative zur Verfügung.
  • Die empfohlene Dosis von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und Psoriasis-Arthritis sollte nicht überschritten werden.
  • Patienten sind vor Beginn einer Therapie mit Tofacitinib (Xeljanz) darüber aufzuklären, welche Anzeichen und Symptome auf venöse thromboembolische Ereignisse hindeuten können. Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten derartiger Symptome unter Behandlung mit Tofacitinib (Xeljanz) unverzüglich einen Arzt zu konsultieren.
  • Patienten über 65 Jahre haben ein zusätzlich erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen sowie ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufgrund von Infektionen. Daher sollte eine Behandlung mit Tofacitinib (Xeljanz) bei solchen Patienten nur in Betracht gezogen werden, wenn keine geeignete Therapiealternative zur Verfügung steht.

Hintergrund dieser schwerwiegenden Sicherheitsbedenken ist die klinische Studie A3921133 zur Untersuchung der langfristigen Sicherheit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Dabei handelt es sich um eine laufende, offene (nicht-verblindete) klinische Studie (N=4’362) zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) im Vergleich zu einem Tumornekrosefaktor-Inhibitor (TNFi), entweder Etanercept (Enbrel) oder Adalimumab (Humira),  bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren oder älter und mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor.

Bei einer Interim-Analyse der laufenden Studie zeigte sich eine erhöhte, dosisabhängige Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten unter Tofacitinib (Xeljanz) im Vergleich zu Patienten unter einer TNFi-Therapie. Die Inzidenzraten (95% KI) für Lungenembolien unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), zweimal täglich 5 mg und TNFi lagen jeweils bei 0.54 (0.32 – 0.87), 0.27 (0.12 – 0.52) und 0.09 (0.02 – 0.26) Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre. Die Hazard Ratio (HR) für Lungenembolie unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) betrug jeweils 5.96 (1.75-20.33) und 2.99 (0.81-11.06). Die Inzidenzraten (95% KI) von tiefen Venenthrombosen unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), zweimal täglich 5 mg, und TNFi lagen bei 0.38 (0.20 – 0.67), 0.30 (0.14 – 0.55) und 0.18 (0.07 – 0.39) Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre. Die HR für tiefe Venenthrombosen im Vergleich zu TNFi lag bei 2.13 (0.80­ 5.69) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und bei 1.66 (0.60-4.57) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz).

Eine Subgruppen-Analyse bei Patienten mit Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse in Studie A3921133 ergab für diese Patienten eine zusätzliche Erhöhung des Risikos für Lungenembolien. Im Vergleich mit TNFi lag die HR für Lungenembolien bei 9.14 (2.11-39.56) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 3.92 (0.83-18.48) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz).

Colitis Ulcerosa

Ebenso zeigte sich in der Interim-Analyse der Studie bei Patienten unter Tofacitinib (Xeljanz) gegenüber Patienten unter TNFi eine erhöhte Mortalität innerhalb von 28 Tagen nach Therapieende. Die Inzidenzraten (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59 – 1.29) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), 0.57 (0.34 – 0.89) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 0.27 (0.12 – 0.51) für TNFi; dabei betrug die HR (95% KI) gegenüber den TNFi 3.28 (1.55 – 6.95) für zweimal täglich 10 mg und 2.11 (0.96 – 4.67) für zweimal täglich 5 mg. Die Todesfälle waren hauptsächlich durch kardiovaskuläre Ereignisse, Infektionen und maligne Erkrankungen bedingt. Die Inzidenzraten (95% KI) pro 100 Patientenjahre für die kardiovaskuläre Mortalität innerhalb von 28 Tagen nach Therapieende betrugen 0.45 (0.24-0.75) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), 0.24 (0.10-0.47) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 0.21 (0.08-0.43) für TNFi; dabei war die IRR (Incidence Rate Ratio, 95% KI) gegenüber TNFi 2.12 (0.80 – 6.20) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 1.14 (0.36 – 3.70) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz).

Bei den tödlich verlaufenden Infektionen innerhalb von 28 Tagen nach Therapieende ergaben sich folgende Mortalitätsraten pro 100 Patientenjahre: 0.22 (0.09-0.46) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), 0.18 (0.07-0.39) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 0.06 (0.01-0.22) für TNFi, bei einer IRR von 3.70 (0.71 – 36.5) für zweimal täglich 10 mg und 3.00 (0.54 – 30.4) für zweimal täglich 5 mg, im Vergleich zu TNFi. Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre für nicht tödliche Infektionen lagen für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) bei 3.51 (2.93 – 4.16), für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) bei 3.35 (2.78 – 4.01) und für TNFi bei 2.79 (2.28 – 3.39). In dieser Studie, in der Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit kardiovaskulären Risikofaktoren untersucht werden, zeigt sich ein zusätzlich erhöhtes Risiko für schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Schliesslich  wurden in der laufenden Colitis Ulcerosa Anschluss-Studie unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse Fälle von Lungenembolien und tiefen Venenthrombosen beobachtet.

Tofacitinib (Xeljanz) unterliegt in Europa einer zusätzlichen Überwachung (Black Triangle bei der EMA). Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung sofort bei der zuständigen Stelle oder bei der Firma direkt zu melden.

Sehen sie hier eine kurze Sequenz zu psoriatischer Arthritis:

Print Friendly, PDF & Email

Tags: , , , , , , , , , , , ,
About the Author
Joseph Gut - thasso Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

Your opinion

Comment

No comments yet

thasso: zustände

thasso: neueste tweets

thasso: kürzliche kommentare

View my Flipboard Magazine.

thasso: kategorien

thasso: archive

thasso: einfacher chat

You must be a registered user to participate in this chat.

  • Newly discovered mutation could point to heart disease therapeutic target August 7, 2020
    New work led by Carnegie's Meredith Wilson and Steve Farber identifies a potential therapeutic target for clogged arteries and other health risks that stem from an excess of harmful fats in the bloodstream. Their findings are published by PLOS Genetics.
  • Genetic cause of congenital malformation discovered August 7, 2020
    Spontaneous mutations of a single gene are likely to cause serious developmental disorders of the excretory organs and genitalia. This is shown in an international study led by the University of Bonn and published in the journal Frontiers in Cell and Developmental Biology. The researchers also owe their findings to an unusual model organism: the […]
  • Novel approach reduces SCA1 symptoms in animal model August 7, 2020
    Research has shown that a mutation in the ATAXIN-1 gene leads to accumulation of Ataxin-1 (ATXN1) protein in brain cells and is the root cause of a rare genetic neurodegenerative disease known as spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1). How healthy cells maintain a precise level of ATXN1 has remained a mystery, but now a study […]
  • Alport Syndrome: Research highlights link between genotype and treatment effectiveness August 7, 2020
    A large-scale analysis of the clinical characteristics of Alport syndrome in Japanese patients has revealed that the effectiveness of existing treatment with ACE inhibitors and/or angiotensin receptor blockers (RAS inhibitors) varies depending on the type of mutation in the syndrome's causal gene (COL4A5). RAS inhibitors are widely administered to patients with chronic kidney diseases as […]
  • Tasmanian devil research offers new insights for tackling cancer in humans August 6, 2020
    A rare, transmissible tumor has brought the iconic Tasmanian devil to the brink of extinction, but new research by scientists at Washington State University and the Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle indicates hope for the animals' survival and possibly new treatment for human cancers.
  • checkmate 743 shows that dual immunotherapy, nivolumab + ipilimumab August 8, 2020
    The combination of first-line nivolumab and ipilimumab demonstrated an improvement of overall survival for patients with unresectable malignant pleural mesothelioma compared to platinum-based chemotherapy, according to research presented today at the International Association for the Study of Lung Cancer Virtual Presidential Symposium.
  • Phase 3 eXalt3 study shows significantly longer progression-free survival August 8, 2020
    Patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) carrying anaplastic lymphoma kinase (ALK) gene alterations who received ensartinib experienced substantially longer progression-free survival than a matched group of patients who received crizotinib.
  • Addition of sintilimab to pemetrexed and platinum improved progression-free survival August 8, 2020
    The interim analysis of ORIENT-11, a phase III double-blind randomized trial has shown a nearly two-fold increase in progression-free survival with addition of sintilimab to chemotherapy in patients with advanced or metastatic non-squamous non-small cell lung cancer without EGFR or ALK genomic aberrations, according to research data presented today at the International Association for the […]
  • Heart attack case rates, treatment approaches, outcomes during COVID-19 pandemic August 7, 2020
    The increases and decreases in patient volume and associated changes in treatment experienced by individuals presenting with acute heart attack (myocardial infarction) before and immediately after the onset of the COVID-19 pandemic are examined in this observational study.
  • COVID recovery choices shape future climate August 7, 2020
    A new international study, led by the University of Leeds, warns that even with some lockdown measures staying in place to the end of 2021, without more structural interventions global temperatures will only be roughly 0.01°C lower than expected by 2030. However, the study estimates that including climate policy measures as part of an economic […]
Top