Tofacitinib (Xeljanz): Gewisse Arzneimittel haben es in sich

23. März 2020 – Tofacitinib (unter dem Handelsnamen Xeljanz auf dem Markt) ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der JAK-Hemmstoffe. Tofacitinib blockiert die Januskinase JAK1 und JAK3 selektiv und irreversibel. Dadurch sind diese nicht mehr in der Lage, durch Zytokine verursachte Aktivierungsvorgänge wie z.B. die Phosphorylierung von STAT-Proteinen durchzuführen. Tofacitinib (Xeljanz) ist zugelassen zur Behandlung der aktiven rheumatoiden Arthritis und in Kombination mit MTX zur Behandlung der  Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine krankheitsmodifizierende antirheumatische Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Ferner besteht eine Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Der Sicherheitsausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur EMA hat auf seiner Sitzung Ende Oktober 2019 festgestellt, dass Tofacitinib (Xeljanz) das Risiko von Blutgerinnseln in der Lunge und im tiefen Venensystem bei Risikopatienten erhöhen kann. Deshalb sei das Präparat mit Vorsicht anzuwenden. In Übereinstimmung mit der EMA hat das Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Mitte März 2020 einen Rote Hand Brief erlassen, um eindringlich auf das erhöhte Risiko nicht nur für venöse thromboembolische Ereignisse sondern auch für schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen und ein erhöhtes Mortalitätsriskiko, vor allem in älteren Patientinnen/Patienten, aufmerksam zu machen. Diese Mitteilung erfolgt durch die Firma Pfizer, welche die Marktzulassungsrechte für Tofacitinib (Xeljanz) in Europa hält, in Abstimmung mit der EMA und dem BfArM.

Dabei möchte die Firma Pfizer wie folgt über Tofacitinib (Xeljanz) informieren:

• Bei Patienten unter Behandlung mit Tofacitinib (Xeljanz) wurde ein dosisabhängiges erhöhtes Risiko für schwerwiegende venöse thromboembolische Ereignisse wie Lungenembolien (davon einige mit tödlichem Ausgang) und tiefe Venenthrombosen beobachtet.
• Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse sollte Tofacitinib (Xeljanz), ungeachtet von Indikation und Dosis, nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
• Der Einsatz von zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) zur Erhaltungstherapie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und bekannten Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wird nicht empfohlen, es sei denn, es steht keine geeignete Therapiealternative zur Verfügung.
• Die empfohlene Dosis von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und Psoriasis-Arthritis sollte nicht überschritten werden.
• Patienten sind vor Beginn einer Therapie mit Tofacitinib (Xeljanz) darüber aufzuklären, welche Anzeichen und Symptome auf venöse thromboembolische Ereignisse hindeuten können. Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten derartiger Symptome unter Behandlung mit Tofacitinib (Xeljanz) unverzüglich einen Arzt zu konsultieren.
• Patienten über 65 Jahre haben ein zusätzlich erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infektionen sowie ein erhöhtes Mortalitätsrisiko aufgrund von Infektionen. Daher sollte eine Behandlung mit Tofacitinib (Xeljanz) bei solchen Patienten nur in Betracht gezogen werden, wenn keine geeignete Therapiealternative zur Verfügung steht.

Hintergrund dieser schwerwiegenden Sicherheitsbedenken ist die klinische Studie A3921133 zur Untersuchung der langfristigen Sicherheit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Dabei handelt es sich um eine laufende, offene (nicht-verblindete) klinische Studie (N=4’362) zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit von zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) im Vergleich zu einem Tumornekrosefaktor-Inhibitor (TNFi), entweder Etanercept (Enbrel) oder Adalimumab (Humira),  bei Patienten mit rheumatoider Arthritis im Alter von 50 Jahren oder älter und mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor.

Bei einer Interim-Analyse der laufenden Studie zeigte sich eine erhöhte, dosisabhängige Inzidenz venöser thromboembolischer Ereignisse bei Patienten unter Tofacitinib (Xeljanz) im Vergleich zu Patienten unter einer TNFi-Therapie. Die Inzidenzraten (95% KI) für Lungenembolien unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), zweimal täglich 5 mg und TNFi lagen jeweils bei 0.54 (0.32 – 0.87), 0.27 (0.12 – 0.52) und 0.09 (0.02 – 0.26) Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre. Die Hazard Ratio (HR) für Lungenembolie unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) betrug jeweils 5.96 (1.75-20.33) und 2.99 (0.81-11.06). Die Inzidenzraten (95% KI) von tiefen Venenthrombosen unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), zweimal täglich 5 mg, und TNFi lagen bei 0.38 (0.20 – 0.67), 0.30 (0.14 – 0.55) und 0.18 (0.07 – 0.39) Patienten mit Ereignis pro 100 Patientenjahre. Die HR für tiefe Venenthrombosen im Vergleich zu TNFi lag bei 2.13 (0.80­ 5.69) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und bei 1.66 (0.60-4.57) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz).

Eine Subgruppen-Analyse bei Patienten mit Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse in Studie A3921133 ergab für diese Patienten eine zusätzliche Erhöhung des Risikos für Lungenembolien. Im Vergleich mit TNFi lag die HR für Lungenembolien bei 9.14 (2.11-39.56) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 3.92 (0.83-18.48) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz).

Ebenso zeigte sich in der Interim-Analyse der Studie bei Patienten unter Tofacitinib (Xeljanz) gegenüber Patienten unter TNFi eine erhöhte Mortalität innerhalb von 28 Tagen nach Therapieende. Die Inzidenzraten (95% KI) lagen bei 0.89 (0.59 – 1.29) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), 0.57 (0.34 – 0.89) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 0.27 (0.12 – 0.51) für TNFi; dabei betrug die HR (95% KI) gegenüber den TNFi 3.28 (1.55 – 6.95) für zweimal täglich 10 mg und 2.11 (0.96 – 4.67) für zweimal täglich 5 mg. Die Todesfälle waren hauptsächlich durch kardiovaskuläre Ereignisse, Infektionen und maligne Erkrankungen bedingt. Die Inzidenzraten (95% KI) pro 100 Patientenjahre für die kardiovaskuläre Mortalität innerhalb von 28 Tagen nach Therapieende betrugen 0.45 (0.24-0.75) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), 0.24 (0.10-0.47) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 0.21 (0.08-0.43) für TNFi; dabei war die IRR (Incidence Rate Ratio, 95% KI) gegenüber TNFi 2.12 (0.80 – 6.20) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 1.14 (0.36 – 3.70) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz).

Bei den tödlich verlaufenden Infektionen innerhalb von 28 Tagen nach Therapieende ergaben sich folgende Mortalitätsraten pro 100 Patientenjahre: 0.22 (0.09-0.46) für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz), 0.18 (0.07-0.39) für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) und 0.06 (0.01-0.22) für TNFi, bei einer IRR von 3.70 (0.71 – 36.5) für zweimal täglich 10 mg und 3.00 (0.54 – 30.4) für zweimal täglich 5 mg, im Vergleich zu TNFi. Die Inzidenzraten pro 100 Patientenjahre für nicht tödliche Infektionen lagen für zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) bei 3.51 (2.93 – 4.16), für zweimal täglich 5 mg Tofacitinib (Xeljanz) bei 3.35 (2.78 – 4.01) und für TNFi bei 2.79 (2.28 – 3.39). In dieser Studie, in der Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit kardiovaskulären Risikofaktoren untersucht werden, zeigt sich ein zusätzlich erhöhtes Risiko für schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Schliesslich  wurden in der laufenden Colitis Ulcerosa Anschluss-Studie unter zweimal täglich 10 mg Tofacitinib (Xeljanz) bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse Fälle von Lungenembolien und tiefen Venenthrombosen beobachtet.

Tofacitinib (Xeljanz) unterliegt in Europa einer zusätzlichen Überwachung (Black Triangle bei der EMA). Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung sofort bei der zuständigen Stelle oder bei der Firma direkt zu melden.

Sehen sie hier eine kurze Sequenz zu psoriatischer Arthritis: