Gibt es Agranulozytose unter Nivolumab (Opdivo)?

Gibt es Agranulozytose unter Nivolumab (Opdivo)?

Last Updated on May 31, 2017 by Joseph Gut – thasso

27. Mai 2017 – Der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)  wurde der Fall einer 62-jährigen Patientin berichtet, die wegen eines fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) mit Nivolumab (Opdivo) behandelt wurde und eine schwere Agranulozytose entwickelt hat.

Bei der Agranulozytose handelt es sich um eine starke Verminderung der Granulozyten, einer Untergruppe der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), auf unter 500 Zellen/µl Blut. Häufigste Ursache einer Agranulozytose ist eine Unverträglichkeitsreaktion auf bestimmte Medikamente, oft Analgetika, Antipyretika, Neuroleptika, Thyreostatika oder Sulfonamide. Seltener ist eine Störung der Blutbildung im Knochenmark, zum Beispiel durch maligne Tumoren, aplastische Anämien und Einnahme von Chemotherapeutika. Die wichtigsten auslösenden Medikamente der Agranulozytose sind Metamizol (Agranulozytoserisiko nach neueren Daten 1:1700), Clozapin, Clomipramin, TiclopidinCarbimazol, Thiamazol, Sulfasalazin, CotrimoxazolCarbamazepin, und Perchlorat. Die Einnahme von Levamisol (beispielsweise als Streckmittel in Kokain aufgrund des ähnlichen Aussehens und angeblicher Wirkungsverlängerung) kann eine Agranulozytose herbeiführen, wenn das Histokompatibilitäts-Antigen HLA-B27 vorhanden ist.

Im vorliegenden Falle wird zum ersten Male für Nivolumab (Opdivo) eine schwerwiegende Agranulozytose gemeldet. Zuvor waren in den die Zulassung begründenden Studien zu Nivolumab sind keine Agranulozytosen beobachtet worden. Eine ähnliche Nebenwirkung wie im oben beschriebenen Fall bei einer 74-jährigen Patientin mit NSCLC wurde kürzlich publiziert. Das Paul-Ehrlich-Institut hat kürzlich im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit über insgesamt zehn Spontanmeldungen von Agranulozytosen oder Panzytopenien unter den Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda) und Ipilimumab (Yervoyberichtet und bewertet diese Fälle zum jetzigen Zeitpunkt als potenzielles Risikosignal. In der Nebenwirkungsdatenbank der europäischen Arzneimittelbehörde EMA sind aktuell unter Nivolumab (Opdivo) etwa 7500 Verdachtsfälle von Nebenwirkungen erfasst, darunter wird zwölfmal über eine Agranulozytose berichtet. Ebenso sind in der globalen WHO Pharmakovigilanzdatenbank (VigiAcess) unter Nivolumab (Opdivo) momentan 19 Fälle zu Pancytopenie, 9 Fälle zu Leukopenie, und 8 Fälle zu Agranulozytose registriert.

Momentan gibt es (noch) keine molekulare Erklärung, wie Nivolumab (Opdivo) eine schwerwiegende Agranulozytose bei betroffenen Patienten / Patientinnen hervorrufen könnte. Dies wird die Aufgabe weitere Forschung sein. Nivolumab (Opdivo) ist ein monoklonaler Antikörper und gehört zur Gruppe der sogenannten Checkpoint-Inhibitoren. Es bindet an den Programmed-Cell-Death-1-Rezeptor (PD-1) und blockiert so die Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2. Der PD-1-Rezeptor wird u. a. auf aktivierten T- und B-Zellen sowie auf natürlichen Killerzellen exprimiert. Er „bremst“ als negativer Regulator die T-Zellaktivität. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 werden von antigen präsentierenden Zellen sowie von Tumorzellen exprimiert. Der Tumor kann sich durch Bindung von PDL1/L2 an den PD-1-Rezeptor einer Immunreaktion entziehen. Nivolumab (Opdivo) führt durch die Blockierung dieser Bindung zu einer Potenzierung der T-Zell-Reaktion einschließlich der Tumorabwehrreaktion. Da jedoch Nivolumab (Opdivo) als Checkpoint-Inhibitor in die Immuneregulation gegenüber Tumoren eingreift, und da das Histokompatibilitäts-Antigen HLA-B27 zumindest im Falle des Levamisol ein Risiko-Gen für die Entstehung einer Agranulozytose darstellt, wäre es sehr interessant zu prüfen, ob die Fälle mit Agranulozytose unter Nivolumab (Opdivo) eine Immunkomponente aufweisen und ob eventuell Patienten / Patientinnen, welche HLA-B27 tragen, speziell gefährdet sind.

Klinisch ist Nivolumab (Opdivo) derzeit zugelassen zur Behandlung von Patienten in fortgeschrittenen Stadien des malignen Melanoms, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, Nierenzellkarzinoms und des klassischen Hodgkin-Lymphoms. Eine Reihe von Nebenwirkungen von Nivolumab (Opdivo) erklärt sich durch die Induktion einer überschießenden Immunreaktion. Diese kann sich gegen verschiedene Organe und Gewebe richten und führt beispielsweise zur Pneumonitis, Myokarditis, Colitis, Hepatitis, Nephritis und / oder zu immunvermittelten Endokrinopathien.

Joseph Gut - thasso

Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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