Biomarker-basierte Therapie mit Larotrectinib für alle Krebsarten?

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10. Juni 2017 – Es ist nur ein paar Tage seit die Amerikanische Food & Drug Administration (FDA) zum ersten Mal eine Krebsbehandlung für jeden soliden Tumor, unabhängig von der ursprünglichen Lage oder Herkunft des Tumors, zugelassen hat. Dies, solange der betroffenen Tumor ein spezifisches genetisches Merkmal trägt (dh, einen bestimmten Biomarker).  So qualifiziert das Vorliegen von einem der zwei Biomarker, welche als © oder Mismatch-Reparatur-defiziente (dMMR) bezeichnet werden, unter bestimmten Bedingungen Tumore für die Behandlung mit Pembrolizumab (Keytruda); dies ist gleichbedeutend mit einer grossen Erweiterung der bisherigen klinischen Indikationen für Pembrolizumab (Keytruda).

Larotrectinib, eine kleine organische Verbindung mit zwei stereochemischen Zentren.

Beim diesjährigen Treffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurde ein weiteres Molekül vorgestellt (Abstrakt LBA2501), welches diesem Weg der Biomarker-basierten zielgerichteten Behandlung von Tumoren folgen könnte, d..h., unabhängig vom ursprünglichen Entstehungsortes des Tumors. Die Teilnehmer von ASCO und die berichtenden Medien bezeichneten Larotrectinib, welches bemerkenswerte Effekte in jeder getesteten Krebsart zeigt, als die erste “orale Tumor-Agnostische Therapie“. In der Tat, während Pembrolizumab (Keytruda) eine Immuntherapie ist und intravenös verabreicht wird, wird das neue Larotrectinib  oral eingenommen.

Larotrectinib, ein kleines organisches Molekül, ist selektiv für Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK) Fusionen, welche  in einer Reihe von sowohl häufiger wie seltenerKrebsarten gefunden werden. Laut dem Hauptautor der Studie, Dr. David Hyman, hat Larotrectinib hohe Response-Raten in allen 17 bisher getesteten Tumor-Typen gezeigt. So betrug die Gesamtreaktionsrate 76%, und vollständige Reaktionen (Remissionen) wurden bei 12% der Patienten beobachtet, Alle diese Patienten litten an fortgeschrittene Krebsarten. Dr. Hyman präsentierte die Ergebnisse von 55 Patienten mit TRK-Fusionen, die in drei laufenden Phase-1- und Phase-2-Studien untersucht wurden. Alle Patienten (12 Kinder und 43 Erwachsene) hatten lokal fortgeschrittene oder metastatischen Krebs, einschließlich Dickdarm, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Schilddrüse, Speichel und Magen-Darm-Krebs, sowie Melanom und Sarkom. Hier finden sie die Informationen zu den angesprochenen klinischen Studien unter NCT02576431, NCT02122913 und NCT02637687.

Nach Dr. Hyman sind TRK Fusionen selten, treten aber in vielen verschiedenen Krebsarten auf. Der Einsatz von Sequenztechniken mit hoher Durchsatzrate bei mehreren Tumortypen hat im Verlaufe der letzten Jahre NTRK1-, NTRK2- und NTRK3-Gen-Umlagerungen identifiziert, die neuartige onkogene Fusionen in 19 verschiedenen Tumortypen kodieren. Vor etwa dreissig Jahren wurde erstmals das Onkogen Trk (damals als oncD bezeichnet) beschrieben, welches die TPM3-NTRK1 Genfusion kodiert. Viele Jahre später, im Zeitalter der Präzisionsmedizin, dient dieses Onkogen als Biomarker für Tumore welche mit Larotrectinib behandelbar sind.

Es wird interessant sein, laufenden klinischen Studien (siehe oben) wie auch aus der Anwendung von Larotrectinib nach dessen Zulassung in der generalisierten Patientenpopulation zu lernen, wie viele der Patienten, welche Träger diese Biomarkers sind, tatsächlich auf die Larotrektinib-Behandlung mit voller oder teilweiser Remissionen reagieren. Es wird auch interessant sein zu lernen, wie andere, möglicherweise genetische, Marker, den Behandlungserfolg beeinflussen werden. Da Larotrectinib eine kleine Verbindung ist, welche oral eingenommen wird, könnte z.B. die Bioverfügbarkeit ein wichtiger Faktor der Wirksamkeit sein. Der Stoffwechsel und die Disposition von Larotrectinib können von einem Patienten zum nächsten stark variieren, basierend auf Variationen in Genen, die für metabolisierende Enzyme und Arzneimitteltransporter kodieren.

Es ist gut vorstellbar, dass der erfolgreich behandelte Patient nicht nur den TRK-Fusion Biomarker trägt, sondern eine Reihe weitere, günstiger genetischer Marker. Ebenso ist es vorstellbar, dass Patienten, welche unter Larotectinib keinen Therapie-Erfolg zeigen, Patienten, welche schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen unter Larotectinib entwickeln, und Patienten, welche Resistenzen gegenüber Larotectinib entwickeln, spezifische prädisponierende genetische Profile aufweisen. Solche Information könnte künftig, neben dem Vorhandensein des TRK-Fusion Biomarkers, zur Selektion der geeigneten Therapie für Patienten mit Tumoren irgendwelcher Herkunft dienen. Dazu werden die Daten von viel mehr Patienten als von 55 Patienten, wie hier besprochen, nötig sein.

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About the Author
Joseph Gut - thasso Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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