Starke Hinweise auf genetische Prädispositionen für die schweren Covid-19-Krankheitsverläufe

Last Updated on February 2, 2021 by Joseph Gut – thasso

02. Februar 2021 – Die Covid-19-Pandemie hat zu erheblicher Morbidität und Mortalität geführt und bis heute zum Tod von über einer Million Menschen geführt. Die klinischen Manifestationen der Covid-19-Krankheit, die durch das zugrunde liegende SARS-CoV-2 Virus verursacht werden, variieren stark in der Schwere und reichen von keinen oder leichten Symptomen über ein schnelles Fortschreiten bis hin zu Atemversagen. Zu Beginn der Pandemie wurde klar, dass das fortgeschrittene Alter ein wichtiger Risikofaktor ist, ebenso wie das männliche Geschlecht und einige Ko-Morbiditäten. Diese Risikofaktoren erklären jedoch nicht vollständig, warum manche Menschen keine oder nur milde Symptome aufweisen, während andere schwere und schwerste Symptome haben. Man erwartet daher, dass genetische Risikofaktoren eine Rolle beim Fortschreiten der Krankheit spielen können. 

Klinisch gesehen treibt die durch den Wirt vermittelte Lungenentzündung die Mortalität bei der durch SARS-C0V-2 verursachten kritischen Covid-19-Krankheit an. Mit einer kritischen Krankheit verbundene genetische Varianten des Wirts könnten mechanistische Ziele für therapeutische Interventionen identifizieren. Hier fasst eine kürzlich erschienene Veröffentlichung die Ergebnisse der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) von innerhalb  GenOMICC (Genetik der Mortalität in der Intensivmedizin) bei 2244 kritisch kranken Covid-19-Patienten von 208 Intensivstationen in Großbritannien zusammen. Die Studie identifizierte und replizierte neue genomweit signifikante Assoziationen auf chr12q24.13 (rs10735079, p = 1,65 × x 10-8) in einem Gencluster, der für antivirale Restriktionsenzymaktivatoren (OAS1, OAS2 und OAS3) kodiert, auf chr19p13.2 (rs2109069, p = 2,3 × 10-12) in der Nähe des für Tyrosinkinase 2 (TYK2) kodierenden Gens auf chr19p13.3 (rs2109069, p = 3,98 × 10-12) innerhalb des für Dipeptidylpeptidase 9 (DPP9) kodierenden Gens; und auf chr21q22.1 (rs2236757, p = 4,99 × 10-8) im Interferonrezeptor-Gen IFNAR2.

Mögliche Ziele für die Wiederverwendung von zugelassenen Medikamenten wurden in einer  Studie mit Hilfe der Mendelschen Randomisierung identifiziert. Forscher fanden Hinweise auf einen Kausalzusammenhang zwischen einer geringen Expression von IFNAR2 und einer hohen Expression von TYK2 und der lebensbedrohlichen Covid-19 Krankheit. Darüber hinaus zeigte eine transkriptomweite Assoziation im Lungengewebe, dass eine hohe Expression des chemotaktischen Monozyten / Makrophagen-Rezeptors CCR2 mit einer schweren Covid-19-Krankheit verbunden ist. Diese Studienergebnisse identifizieren robuste genetische Signale in Bezug auf wichtige antivirale Abwehrmechanismen des Wirts und Mediatoren für entzündliche Organschäden bei der Covid-19-Krankheit. Beide Mechanismen können einer gezielten Behandlung mit vorhandenen Arzneimitteln zugänglich sein. Umfangreiche randomisierte klinische Studien sind vor jeder Änderung der klinischen Praxis unerlässlich. 

Diese Ergebnisse stimmen weitgehend mit einem früheren vorläufigen Bericht überein, der in MedRxiv veröffentlicht wurde, wo Forscher anscheinend dieselben drei Loci wie in der obigen Studie gefunden hatten: einen innerhalb des DPP9-Gens, das für Dipeptidylpeptidase 9 kodiert, einen innerhalb eines Genclusters Codieren der antiviralen Restriktionsenzymaktivatoren OAS1, OAS2 und OAS3 und eines im Interferonrezeptorgen Gen IFNAR2; thasso hatte schon über diese frühen Befunde berichtet. 

Eine kürzlich durchgeführte genetische Assoziationsstudie identifizierte einen Gencluster auf Chromosom 3 als Risikostandort für Atemversagen nach Infektion mit Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mit schwerem akutem respiratorischen Syndrom. In dieser Studie von innerhalb der COVID-19 Host Genetics Initiative, die 3.199 hospitalisierte Patienten mit Covid-19-Krankheit und Kontrollpersonen umfasste, zeigte, dass die identifizierten Cluster die wichtigsten genetischen Risikofaktoren für schwere Symptome nach SARS-CoV-2-Infektion und Krankenhausaufenthalt sind. Interessanterweise scheinen sie von Neandertalern geerbt zu sein und werden von etwa 50% der Menschen in Südasien und von etwa 16% der Menschen in Europa getragen.