Inclure l’Afrique dans la recherche sur les maladies génétiques rares: Un indispensable!

Last Updated on décembre 3, 2022 by Joseph Gut – thasso

03 décembre 2022 – Environ 3,5 à 5,9 % de la population mondiale sont touchés par une maladie rare. Pour l’Afrique seule, cela représente environ 50 millions de personnes potentiellement touchées, ce qui représente une large communauté d’individus et de familles ayant besoin de diagnostics et de soins. On pense qu’environ 72 % des maladies rares ont une étiologie génétique. Malheureusement, ces informations riches et diverses sur la génétique des maladies rares issues des populations africaines sont encore largement sous-représentées dans les bases de données de référence et associées aux maladies.

Le 28 février 2022, le monde a célébré la  Journée des Maladies Rares. Ce journée et les journées précédentes ont été l’occasion pour les membres du Groupe de travail sur les maladies rares du Consortium sur l’hérédité humaine et la santé en Afrique (H3Africa) de réfléchir aux principaux obstacles qui font qu’une forte proportion de patients atteints de maladies rares en Afrique ne sont pas diagnostiqués.

Cette situation doit changer par tous les moyens et les barrières identifiées doivent tomber. En fait, H3Africa a lancé des projets qui travaillent dans le créneau des maladies génétiques rares et leurs recherches. Les initiatives visent à identifier et à combler les lacunes dans les connaissances sur les maladies rares en Afrique en caractérisant l’épidémiologie clinique et moléculaire de groupes spécifiques de maladies rares, notamment le retard de développement, la surdité, les maladies neurodégénératives et neuromusculaires.

L’impact de la collecte de données génomiques africaines par le biais de telles initiatives peut permettre 1) de consentir au partage de données de fréquence agrégées, un élément essentiel des boîtes à outils de recherche, 2) d’encourager les chercheurs disposant de données africaines à partager les données disponibles via des ressources publiques telles que gnomAD, ClinVar, DECIPHER et d’utiliser MatchMaker Exchange, 3) d’éduquer les participants à la recherche africaine sur la signification et la valeur du partage des données de fréquence agrégées, et 4) d’augmenter le financement pour intensifier la production de données génomiques africaines qui seront plus représentatives des régions géographiques et ethno- variation linguistique sur le continent. Le groupe de travail sur les maladies rares (RDWG) de H3Africa appelle à l’action car cette sous-représentation accentue les disparités en matière de santé.

Dans la vie quotidienne de la recherche, l’application du séquençage de nouvelle génération (NGS) peut raccourcir l’odyssée diagnostique par sa capacité à explorer plusieurs types d’aberrations génomiques à la fois, même sans hypothèse clinique claire et à guider les options thérapeutiques pour les maladies rares ; cependant, il ne fonctionnera pleinement pour les Africains que lorsque les référentiels publics comprendront suffisamment de données provenant de sujets africains. Les tests NGS rapides sont mis en œuvre pour les patients gravement malades en Europe, en Amérique, en Australie et au Royaume-Uni avec un délai d’exécution qui permet d’effectuer des ajustements thérapeutiques guidés par NGS dans les thérapies.

En Afrique, il existe un contraste frappant entre la mise en œuvre du NGS en génétique des agents pathogènes et en génétique humaine. D’une part, de multiples aides financières internationales sont disponibles pour le transfert de technologie vers l’Afrique pour la génétique des pathogènes. L’épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest et la réponse au Covid-19 ont créé un consensus sur l’utilité du NGS sur le continent et ont donné un élan à une large expansion des technologies de séquençage à lectures courtes et longues en tant que tests de routine des agents pathogènes en Afrique. D’autre part, en ce qui concerne les maladies rares, la prestation de services génétiques en général, et les tests basés sur le NGS en particulier, restent limités et extrêmement fragiles en Afrique. Les tests de diagnostic basés sur le NGS ne sont pas encore proposés systématiquement aux patients atteints de maladies rares en Afrique. Les principaux obstacles comprennent une infrastructure et des processus existants limités, un financement insuffisant et un manque de soutien politique, ainsi que des systèmes de santé mal structurés. Cependant, des projets de recherche tels que Décryptage des troubles du développement en Afrique (DDD-Afrique, hors d’Afrique du Sud et République démocratique du Congo), Hearing Impairment Genetics Studies in Africa (HI-GENES Africa, hors Afrique du Sud, Cameroun, Ghana, Mali), les études cliniques et génétiques des troubles neurologiques héréditaires (CGSHND) au Mali ou l’étude génétique des maladies neuromusculaires (Afrique du Sud) garantissent que les patients atteints de maladies rares en Afrique peuvent recevoir des tests NGS afin d’identifier les patients africains et/ou leurs familles avec leur défauts génétiques sous-jacents de la maladie mentionnée ci-dessus. En outre, il existe une importante contribution de tests NGS gratuits aux patients africains atteints de maladies rares provenant de collaborations de recherche internationales et de philanthropes telles que les Centers for Mendelian Genomics (CMG) et la Fondation iHope. Tous ces efforts ont permis d’ajuster les soins chez de nombreux patients africains lorsque cela était possible, ainsi que d’identifier de nouveaux gènes pathologiques.

La génération de données génomiques n’est que la première étape sur la voie de la résolution et de la gestion des maladies génétiques non diagnostiquées. L’interprétation clinique des données génomiques pour les maladies rares est complexe et difficile. Ce processus consiste à filtrer les variantes en fonction des connaissances recueillies auprès de différentes sources (bases de données et littérature sur les maladies, bases de données de population étiquetées comme bases de données de référence, données fonctionnelles existantes), des chevauchements phénotypiques, des données de ségrégation (hérédité) et des prédictions informatiques (outils in silico). Les variants sont ensuite hiérarchisés en fonction de différents critères qui privilégient une interprétation pathogène ou bénigne, et enfin classés en cinq catégories selon les recommandations de l’American College of Medical Genetics and Genomics et de l’Association for Molecular Pathology (ACMG-AMP). Ainsi, à titre d’exemple, des technologies de pointe telles que celle appliquée dans l’approche Face2Gene peuvent aider à corréler les phénotypes (les visages dans ce cas) aux maladies sous-jacentes (rares) et aux variantes génétiques (thasso avait trois articles dans le passé sur le phénomène ici, ici, et ici). Considérant que les données fonctionnelles ne sont pas disponibles pour la grande majorité des variants et que le spectre phénotypique de nombreuses maladies rares non diagnostiquées n’est pas connu ou est mal caractérisé dans les communautés sous-étudiées, la fréquence de la population reste l’un des filtres les plus puissants pour l’interprétation des données NGS. Par conséquent, le manque de représentation dans les bases de données de fréquence de population rend l’interprétation clinique des données génomiques beaucoup plus difficile en Afrique et dans la diaspora africaine. En 2021, le H3Africa a été contacté par une équipe au Canada, cherchant des informations concernant 3 variants génomiques identifiés chez des patients d’origine africaine atteints de maladies rares au Canada. La requête dans le panel de référence H3Africa et dans la base de données interne du Centre de Génétique Humaine de l’Université de Kinshasa a indiqué que deux de ces variants étaient absents et le dernier avait une fréquence très faible sans homozygote. D’autres preuves ont établi la nouveauté ou la rareté de ces variantes dans un ensemble de données africaines. Cela illustre la complexité de l’interprétation des données même dans les pays développés et confirme la valeur du partage des données.

la diversité croissante des bases de données avec diverses données africaines sera un outil puissant pour améliorer le rendement et la précision du diagnostic pour les patients africains et non africains atteints de maladies rares non diagnostiquées. Heureusement, la production de données génomiques d’individus africains a considérablement augmenté au cours de la dernière décennie. Cette production a été considérablement facilitée par le Consortium H3Africa, financé par le National Institute of Health (NIH) et la Wellcome Trust Foundation. Bien que la plupart des projets financés se concentrent sur les maladies complexes et infectieuses, les participants à la recherche dans ces projets seraient qualifiés pour remplir une base de données de fréquence de référence agrégée pour les maladies rares. Une fréquence de référence agrégée alimentée par des données africaines changera la donne dans la résolution des maladies non diagnostiquées non seulement en Afrique mais pour 3,5 à 5,9 % de la population mondiale. Une bonne illustration de la puissance des données africaines est la soumission récente par le H3Africa de 41 variantes au système ClinVar. Certaines de ces variantes avaient une interprétation contradictoire dans ClinVar mais ont toutes été observées chez plus de 5 % des participants à H3Africa. L’ajout de ces informations à partir des données H3Africa a permis de reclasser ces variantes comme bénignes.

Une autre initiative sur le point d’avoir un impact significatif est l’Africa Pathogen Genomics Initiative (PGI) développée par l’Africa CDC Institute for Pathogen Genomics, qui vise à construire et à héberger une bibliothèque de données appartenant à des Africains et une plate-forme de partage de données en temps réel, ainsi que développer et renforcer les capacités de laboratoire et de bioinformatique.

Dans l’ensemble, tous ces efforts sont bien adaptés pour amener les patients africains, leurs maladies rares et les variantes génétiques (tout aussi rares) qui les sous-tendent dans le paysage mondial.

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