Lupus grave: Fort facteur de risque génétique sur son chemin

Last Updated on août 21, 2022 by Joseph Gut – thasso

21 aout 2022 – Lupus grave: Fort facteur de risque génétique sur son chemin. Le lupus érythémateux disséminé (LED) est une maladie auto-immune courante et incurable qui touche des millions de personnes dans le monde, avec une prévalence particulièrement élevée chez les femmes. Une variante génétique, appelée HLA-DRB1 * 03: 01, est le plus grand facteur de risque de la maladie, qui implique une inflammation de nombreux organes vitaux et peut entraîner une invalidité grave et la mort.

Dans une étude récemment publiée dans Communications Biology, les chercheurs ont découvert qu’une protéine codée par cette variante HLA déclenche une cascade d’effets moléculaires et cellulaires qui peuvent provoquer les symptômes inflammatoires observés chez les patients atteints de lupus.

Pour la première fois, des chercheurs ont découvert le mécanisme énigmatique qui prédispose génétiquement les gens aux pires effets des formes les plus typiques de lupus. Ce type de découverte pourrait potentiellement faciliter la découverte de traitements sûrs, simples et efficaces pour le LED en ciblant cette nouvelle voie. Les résultats soutiennent une nouvelle théorie sur la manière dont les variants génétiques du type HLA-DRB1 * 03: 01 peuvent entraîner des maladies auto-immunes indépendantes de la présentation de l’antigène, le mécanisme d’auto-immunité traditionnellement étudié qui a été proposé depuis longtemps mais, jusqu’à présent, pas directement prouvé.

Dans l’ensemble, les chercheurs ont identifié une chaîne d’événements dans la culture cellulaire, ainsi qu’un modèle murin de la maladie, qui démontrent comment les anomalies pouvant causer le lupus se développent depuis le premier effet du gène à risque, jusqu’à la signalisation, jusqu’au système immunitaire. anomalies et manifestations cliniques du lupus. Ainsi, ils ont identifié l’allèle HLA-DRB1*03:01 comme un facteur de risque génétique majeur dans le lupus érythémateux disséminé (LED). Ils ont montré qu’en présence d’interféron gamma (IFN-γ), un court épitope allélique codé par DRB1 * 03: 01 (appelé «épitope lupus (LE)») active un transcriptome caractéristique du lupus dans les macrophages murins et humains. Cet épitope déclenche une cascade d’aberrations cellulaires associées au SLE, y compris le stress du réticulum endoplasmique, la réponse protéique dépliée, le dysfonctionnement mitochondrial, la mort cellulaire nécroptotique et la production de cytokines pro-inflammatoires, c’est-à-dire une voie complète menant à un point final phénotypique du lupus.

Les résultats de cette étude rappellent les découvertes précédentes dans la polyarthrite rhumatoïde, une autre maladie associée au HLA, qui ont ouvert la voie au développement de petites molécules pour traiter efficacement l’arthrite chez la souris, utilisée comme modèle animal de la maladie humaine. Des essais humains sur la polyarthrite rhumatoïde avec ces composés sont en cours, et on espère que les nouvelles découvertes conduiront à des efforts similaires pour alléger également le fardeau de millions de patients atteints de lupus.

D’autre part, nous devons comprendre que le complexe antigène leucocytaire humain (système HLA) est un complexe immensément compliqué de gènes sur le chromosome 6 chez l’homme qui codent pour les protéines de surface cellulaire responsables de la régulation du système immunitaire. Les gènes HLA sont hautement polymorphes, ce qui signifie qu’ils ont de nombreux allèles différents, ce qui leur permet d’affiner le système immunitaire adaptatif, mais leur laisse un énorme potentiel d’interaction sur différentes voies. Les personnes atteintes de certains antigènes HLA sont plus susceptibles de développer certaines maladies auto-immunes, telles que le diabète de type I, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie cœliaque, la myasthénie grave, la myosite à inclusions, le syndrome de Sjögren et la narcolepsie, en dehors du LED dont il est question ici. En outre, certains patients porteurs d’allèles particuliers hors du complexe HLA peuvent souffrir d’effets indésirables graves, voire mortels, induits par des médicaments tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou la nécrolyse épidermique toxique (NET) tels que les patients asiatiques porteurs de allèles HLA-B*15:02 ou HLA-B*5801 (voir le poste de thasso sur le sujet). Ainsi, il reste très intéressant de voir si, en fin de compte, un traitement (molécule) très spécifique sera développé avec succès, s’adressant très spécifiquement à un seul allèle HLA (c’est-à-dire HLA-DRB1 * 03: 01) sans aucun côté effets sur les voies apparentées et sans aucun effet indésirable sur les porteurs d’allèles HLA apparentés.

Voir ici une séquence sur la complexité du LED et éventuellement la génétique sous-jacente: