Variante APOE Missense liée à un risque accru de maladie d’Alzheimer chez les Afro-Américains

01 mars 2023 – Le gène APOE code pour l’apolipoprotéine E (Apo-E), une protéine impliquée dans le métabolisme des graisses dans l’organisme des mammifères. Un sous-type est impliqué dans la maladie d’Alzheimer et les maladies cardiovasculaires. Récemment, des chercheurs de l’Université de Stanford et d’ailleurs ont lié dans une étude publiée dans JAMA une variante faux-sens de l’APOE à un risque accru de maladie d’Alzheimer (MA) chez les personnes d’ascendance africaine.Leur étude est très importante pour uniformiser les règles du jeu et considérer mutations spécifiques à l’ascendance et évaluer le risque associé à ces mutations. Les résultats aideront à améliorer la compréhension du risque de maladie d’Alzheimer chez les Afro-Américains, qui semble assez différent de celui des Américains d’origine européenne/caucasienne.

Les rôles des allèles APOE ε2, ε3 et ε4 dans le risque de maladie d’Alzheimer (MA) ont été bien établis chez les personnes d’ascendance européenne. Alors que l’APOE ε4 est connue pour augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer (MA), l’APOE ε2 a un effet protecteur. Pendant ce temps, APOE ε3, qui est l’allèle le plus courant, n’a pas d’effet sur le risque d’Alzheimer.

Cependant, il existe d’autres variantes, qui sont héritées avec ces allèles, qui n’ont pas reçu autant d’attention. Ainsi, les chercheurs de la présente étude notent que d’autres variantes faux-sens de l’APOE ont simplement été sous-étudiées car elles sont présentes principalement chez les personnes d’ascendance africaine, qui sont sous-représentées dans les études génétiques sur la maladie d’Alzheimer (MA).

En fait, une de ces variantes, appelée R145C, se trouve chez environ 4 % des individus afro-américains, tandis qu’une autre, R150H, est moins fréquente dans ce groupe. Des études antérieures ont montré que R145C est toujours co-hérité avec l’allèle ε3, alors que R150H est toujours en phase avec l’allèle ε2.

Pour leur étude, les chercheurs ont réalisé une étude cas-témoin impliquant près de 32 000 personnes d’ascendance africaine pour voir si le R145C ou le R150H sont liés à un risque accru de maladie d’Alzheimer (MA). Ceux-ci comprenaient des participants au projet de séquençage de la maladie d’Alzheimer (ADSP), à l’Alzheimer Disease Genetic Consortium (ADGC) et au Million Veteran Program (MVP). Les chercheurs ont découvert que R145C est toujours co-hérité avec un allèle APOE ε3 ; par conséquent, il n’est présent que chez les individus de génotype ε2/ε3, ε3/ε3 ou ε3/ε4.

L’étude a révélé que les individus porteurs du génotype ε3/ε4 porteurs de la mutation R145C présentaient un risque accru de maladie d’Alzheimer (MA) chez les participants porteurs du génotype ε3/ε4. Ils ont également eu une apparition plus précoce de la maladie. Cependant, il n’y avait aucune association entre le R145C et le risque de maladie d’Alzheimer (MA) avec d’autres combinaisons de génotypes, et aucun lien entre la variante R150H et le risque de maladie d’Alzheimer (MA).

Dans l’ensemble, les porteurs de R145C avaient un risque de maladie d’Alzheimer (MA) cinq à 10 fois plus élevé chez les personnes ayant le génotype ε3/ε4 par rapport au génotype de référence ε3/ε3, et un risque similaire pour les participants ayant le génotype ε4/ε4. Cette découverte semble suggérer que normalement, APOE ε3 fait quelque chose qui atténue le risque causé par APOE ε4, mais quand quelqu’un porte R145C sur son APOE ε3, cette capacité à atténuer l’effet ε4 est perdue. Certes, d’autres études sont nécessaires pour trouver le mécanisme cellulaire par lequel la variante R145C entraîne un risque accru de maladie d’Alzheimer (MA).

Pendant ce temps, les chercheurs ont également noté qu’à l’ère des tests génétiques directs au consommateur, avec des patients s’approchant de leur médecin avec leur génotype APOE en main, les cliniciens devront comprendre le risque de MA dans le contexte d’origines ancestrales spécifiques afin de fournir le meilleur type de conseil. Un autre aspect époustouflant de cette recherche est le suivant: le genre de recherche actuel sur les mégadonnées aux États-Unis classe les patients dans des catégories de termes généraux comme l’ascendance européenne/caucasienne ou l’ascendance africaine pour la population afro-américaine. Cependant, la recherche en Afrique commence à révéler que les risques de maladie d’Alzheimer (MA) varient considérablement à travers le continent (géographiquement parlant) et, par conséquent, entre les populations résidentes, avec des incidences apparemment très différentes de la maladie d’Alzheimer (MA). Bien que la génétique sous-jacente à ces observations ne soit pas encore claire, elle peut néanmoins avoir une influence sur la recherche sur le risque de maladie d’Alzheimer (MA) pour les Afro-Américains. L’appartenance ethnique africaine peut ne pas être plus suffisante qu’un critère ; Peut-être avez-vous besoin de savoir d’où en Afrique et de quel peuple/tribu votre patient dans l’étude est un descendant.

Globalement, l’APOE et ses allèles semblent jouer des rôles très différents dans les risques sanitaires ou parfois dans leur protection. thasso avait déjà quelques articles sur des aspects tels que (“Des variants génétiques rares APOE réduisent le risque d’Alzheimer” (en anglais, ici)), ou sur (“Soccer Headers Might Be More Risky for APOE4 Genotype Carriers” (en anglais, ici)), ou sur (“Polygenic hazard scores dans la maladie d’Alzheimer liée à l’âge” (en anglais, ici)).

Voir ici une petite séquence sur la maladie d’Alzheimer (génétique):