Première thérapie pour les enfants atteints de NF-1 débilitante approuvée aux États-Unis

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06 mai 2020 – La maladie génétique humaine, la neurofibromatose de type 1 (NF-1) est un trouble multisystémique complexe provoqué par la mutation d’un gène (gène NF1) sur le chromosome 17 qui est responsable de la production d’une protéine appelée neurofibromine qui est nécessaire au fonctionnement normal de de nombreux types de cellules humaines. NF-1 provoque des tumeurs le long du système nerveux qui peuvent se développer n’importe où sur le corps. NF-1 est l’un des troubles génétiques les plus courants et ne se limite pas à la race ou au sexe d’une personne. NF-1 est un trouble autosomique dominant qui signifie que la mutation ou la suppression d’une copie (ou allèle) du gène NF-1 est suffisante pour le développement de NF-1, bien que sa présentation varie considérablement.

Au milieu de son occupation avec la montée de Covid-19, l’American Food and Drug Administration (FDA) vient d’approuver le sélumétinib (Koselugo) pour le traitement des patients pédiatriques, âgés de 2 ans et plus, qui souffrent de débilité, progressive, et défigurant souvent une neurofibromatose de type 1 rare (NF-1), qui commence généralement tôt dans la vie. En fait, NF-1 est une maladie spécifique à l’âge; la plupart des signes de NF-1 sont visibles après la naissance (pendant la petite enfance), mais de nombreux symptômes de NF-1 surviennent à mesure que la personne vieillit et change de statut hormonal. Le NF-1 est généralement diagnostiqué dans la petite enfance et apparaît chez environ 1 nourrisson sur 3000. En 2015, il y avait au moins 100000 personnes aux États-Unis et environ 15000 personnes au Royaume-Uni qui avaient reçu un diagnostic de NF. Les symptômes courants de NF-1 comprennent des taches rouge brunâtre dans la partie colorée de l’œil appelées nodules de Lisch, des tumeurs cutanées bénignes appelées neurofibromes et de plus grandes tumeurs bénignes des nerfs appelées neurofibromes plexiformes (PN).

Ici, le sélumétinib (Koselugo) est approuvé spécifiquement pour les patients atteints de neurofibromes plexiformes symptomatiques et inopérables, qui sont des tumeurs impliquant les gaines nerveuses (enrobant autour des fibres nerveuses) et peuvent se développer n’importe où dans le corps, y compris le visage, les extrémités, les zones autour de la colonne vertébrale et profondément dans le corps où ils peuvent affecter les organes. Le sélumétinib (Koselugo) est un inhibiteur de kinase, ce qui signifie qu’il fonctionne en bloquant une enzyme clé, ce qui contribue à empêcher les cellules tumorales de se développer. Avec cette approbation, pour la première fois, les patients pédiatriques ont désormais un médicament approuvé par la FDA pour traiter le neurofibrome plexiforme.

La FDA a approuvé le sélumétinib (Koselugo) sur la base d’un essai clinique mené par le National Cancer Institute de patients pédiatriques qui avaient NF-1 et PN inopérable (défini comme un PN qui ne pouvait pas être complètement éliminé sans risque de morbidité substantielle pour le patient). Les résultats d’efficacité provenaient de 50 des patients qui ont reçu la dose recommandée et ont fait l’objet d’évaluations de routine des changements de la taille de la tumeur et des morbidités liées à la tumeur pendant l’essai. Les patients ont reçu du selumétinib (Koselugo) 25 mg / m2 par voie orale deux fois par jour jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à ce qu’ils aient présenté des effets indésirables inacceptables. L’essai clinique a mesuré le taux de réponse global (ORR), défini comme le pourcentage de patients avec une réponse complète et ceux qui ont connu une réduction de plus de 20% du volume de PN à l’IRM qui a été confirmée lors d’une IRM ultérieure dans les 3-6 mois. L’ORR était de 66% et tous les patients ont eu une réponse partielle, ce qui signifie qu’aucun patient n’a eu de disparition complète de la tumeur. Parmi ces patients, 82% ont eu une réponse durant 12 mois ou plus. Autres résultats cliniques pour les patients pendant le traitement par Selumetinib (Koselugo), y compris les changements dans la défiguration liée à la PN, les symptômes et les déficiences fonctionnelles. Bien que la taille des échantillons de patients évalués pour chaque morbidité liée à la PN (comme la défiguration, la douleur, les problèmes de force et de mobilité, la compression des voies respiratoires, la déficience visuelle et le dysfonctionnement de la vessie ou des intestins) était petite, il semblait y avoir une tendance à l’amélioration de la PN- symptômes ou déficits fonctionnels liés au traitement.

Bien entendu, les patients et les médecins traitants doivent également se préoccuper des effets secondaires courants et graves du sélumétinib (Koselugo). Les effets courants comprenaient des vomissements, des éruptions cutanées, des douleurs abdominales, de la diarrhée, des nausées, une peau sèche, de la fatigue, des douleurs musculo-squelettiques (des douleurs dans le corps affectant les os, les muscles, les ligaments, les tendons et les nerfs), de la fièvre, des éruptions cutanées acnéiformes (acné), une stomatite ( inflammation de la bouche et des lèvres), maux de tête, paronychie (infection de la peau qui entoure un ongle ou un ongle) et prurit (démangeaisons). Cependant, beaucoup plus sérieusement, le sélumétinib (Koselugo) peut également provoquer des effets tels que l’insuffisance cardiaque (se manifestant par une diminution de la fraction d’éjection ou lorsque le muscle du ventricule gauche du cœur ne pompe pas aussi bien que la normale) et la toxicité oculaire (aiguë et lésions chroniques de l’œil), y compris l’occlusion de la veine rétinienne, le décollement épithélial du pigment rétinien et la vision altérée. Les patients doivent subir des évaluations cardiaques et ophtalmiques avant d’initier Selumetinib (Koselugo) et à intervalles réguliers pendant le traitement. Le sélumétinib (Koselugo) peut également provoquer une augmentation de la créatinine phosphokinase (CPK). La CPK est une enzyme présente dans le cœur, le cerveau et les muscles squelettiques. Lorsque le tissu musculaire est endommagé, le CPK s’infiltre dans le sang d’une personne. L’élévation de la CPK chez un patient recevant du sélumétinib (Koselugo) devrait inciter à une évaluation de la rhabdomyolyse (dégradation du muscle squelettique due à une lésion musculaire directe ou indirecte). Le sélumétinib (Koselugo) doit être suspendu, la posologie réduite ou la posologie définitivement interrompue en fonction de la gravité des effets indésirables. De plus, le sélumétinib (Koselugo) contient de la vitamine E et les patients courent un risque accru de saignement si leur apport quotidien en vitamine E dépasse les limites recommandées ou sûres.

Enfin et de manière très inquiétante, sur la base des résultats d’études sur les animaux, le sélumétinib (Koselugo) peut nuire au nouveau-né lorsqu’il est administré à une femme enceinte. La FDA conseille aux professionnels de la santé de dire aux femmes en âge de procréer et aux hommes ayant des partenaires féminines d’un potentiel reproducteur, d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Selumetinib (Koselugo), et pendant une semaine après la dernière dose. Voir ici l’étiquette de médicament approuvée par la FDA pour le sélumétinib (Koselugo). 

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Joseph Gut - thasso Professeur de pharmacologie et de toxicologie. Expert en médecine théragenomique et personnalisé el le sécurité individualisé des médicaments. Expert dans pharmaco- et toxico-génétique. Expert en matière de sécurité humaine de médicaments, les produits chimiques, les polluants environnementaux, et des ingrédients alimentaires.

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