Preuve solide de prédisposition génétique à la maladie COVID-19 grave

Last Updated on février 2, 2021 by Joseph Gut – thasso

01 février 2021 – La pandémie du Covid-19 a entraîné une morbidité et une mortalité importantes et a entraîné la mort de plus d’un million de personnes à ce jour. Les manifestations cliniques de la maladie Covid-19 provoquées par le virus SARS-CoV-2 sous-jacent varient considérablement en gravité, allant de l’absence ou de symptômes légers à une progression rapide vers une insuffisance respiratoire. Au début de la pandémie, il est devenu clair que l’âge avancé est un facteur de risque important, tout comme l’âge masculin et certaines comorbidités. Cependant, ces facteurs de risque n’expliquent pas complètement pourquoi certaines personnes ne présentent aucun symptôme ou sont bénins alors que d’autres présentent des symptômes sévères. On s’attend donc à ce que les facteurs de risque génétiques jouent un rôle dans la progression de la maladie.

Cliniquement, la pneumonie la plus médiée par l’hôte est présente et entraîne la mortalité dans la maladie Covid-19 critique induite par CovS-C0V-2. Les variantes génétiques de l’hôte associées à une maladie critique peuvent identifier des cibles mécanistes pour le développement thérapeutique. Ici, une publication récente résume les résultats de l’étude d’association à l’échelle du génome (GWAS) au sein de GenOMICC (Genetics of Mortality in Intensive Care Medicine) chez 2244 patients gravement malades de Covid-19 dans 208 unités de soins intensifs au Royaume-Uni. L’étude a identifié et répliqué de nouvelles associations significatives à l’échelle du génome sur chr12q24.13 (rs10735079, p = 1,65 × x 10-8) dans un cluster de gènes codant pour les activateurs d’enzymes de restriction antivirales (OAS1, OAS2 et OAS3), sur chr19p13.2 (rs2109069 , p = 2,3 × 10-12) au voisinage du gène codant pour la tyrosine kinase 2 (TYK2), sur chr19p13,3 (rs2109069, p = 3,98 × 10-12) au sein du gène codant pour la dipeptidyl peptidase 9 (DPP9), et sur chr21q22.1 (rs2236757, p = 4,99 x 10-8) dans le gène du récepteur d’interféron IFNAR2.

Des cibles potentielles pour la réutilisation des médicaments approuvés ont également été identifiées. En utilisant la randomisation mendélienne, les chercheurs ont trouvé des preuves d’un lien de causalité entre une faible expression d’IFNAR2 et une expression élevée de TYK2 et une maladie potentiellement mortelle. De plus, une association à l’échelle du transcriptome dans le tissu pulmonaire a montré qu’une forte expression du récepteur chimiotactique des monocytes / macrophages CCR2 est associée à une maladie Covid-19 grave. Les résultats de cette étude identifient des signaux génétiques robustes liés aux principaux mécanismes de défense antiviraux de l’hôte et aux médiateurs des lésions inflammatoires des organes dans la maladie Covid-19. Les deux mécanismes peuvent se prêter à un traitement ciblé avec des médicaments existants. De grands essais cliniques randomisés sont essentiels avant tout changement dans la pratique clinique.

Ces résultats sont en grande partie conformes à un rapport préliminaire publié sur MedRxiv, où les chercheurs semblent avoir trouvé les trois mêmes locus que dans l’étude ci-dessus: un dans le gène DPP9 qui code pour la dipeptidyl peptidase 9, un dans un groupe de gènes qui code les activateurs de l’enzyme de restriction antivirale OAS1, OAS2 et OAS3 et un dans le gène du récepteur d’interféron IFNAR2; thasso avait également rendu compte de ces premiers résultats. 

Une étude récente d’association génétique1 a identifié un cluster de gènes sur le chromosome 3 comme un lieu à risque d’insuffisance respiratoire après infection par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) avec syndrome respiratoire aigu sévère. Dans cette étude distincte au sein de l’Initiative de génétique de l’hôte COVID-19, qui comprenait 3199 patients hospitalisés atteints de la maladie Covid-19 et des sujets témoins, a montré que les grappes identifiées sont les principaux facteurs de risque génétiques de symptômes graves après une infection au SRAS-CoV-2 et une hospitalisation. Fait intéressant, ils semblent être hérités des Néandertaliens et sont portés par environ 50% des personnes en Asie du Sud et environ 16% des personnes en Europe.

Suivez ici une séquence sur les facteurs génétiques contribuant à la gravité de la maladie Covid-19: