Existe-t-il un génotypage préventif pour éviter les effets indésirables des médicaments (EIM)?

Existe-t-il un génotypage préventif pour éviter les effets indésirables des médicaments (EIM)?

Last Updated on November 21, 2022 by Joseph Gut – thasso

20 novembre 2022 – La génétique des effets secondaires des médicaments. Environ 95 % des personnes ont une variante génétique qui affecte leur réponse à au moins un médicament. Les médecins traitants, les chercheurs cliniques et les patients concernés connaissent très bien les graves problèmes que peuvent causer les effets indésirables des médicaments (EIM). Traditionnellement, la pharmacogénomique est l’étude de la façon dont la constitution génétique d’un individu influence sa réponse aux médicaments. Bien que le rôle de la génétique dans la réponse aux médicaments soit étudié depuis des décennies, les tests pharmacogénomiques à grande échelle n’ont été intégrés que plus récemment dans les décisions de prescription. Les ressources de groupes tels que le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC, avec les lignes directrices associées) et le Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) ont permis une intégration plus éclairée de la pharmacogénomique dans les décisions de prescription, mais différentes perspectives sur les preuves nécessaires à la mise en œuvre de la pharmacogénétique paires de gènes existent. De plus, les approches de mise en œuvre de la pharmacogénomique varient en ce qui concerne le moment auquel le test doit être commandé.

Certains préconisent que les tests pharmacogénomiques doivent être réactifs et obtenus uniquement pour certains médicaments avant la prescription ou après qu’un patient a eu une réaction indésirable au médicament ou a échoué au traitement. D’autres préconisent l’utilisation d’une approche de test pharmacogénomique préemptive comme outil de prévention et de sécurité des médicaments. Une hypothèse clé qui sous-tend les lignes directrices du CIPC est que le génotypage clinique à haut débit et préventif (avant ordonnance) deviendra plus répandu et que les cliniciens devront avoir accès aux génotypes des patients même s’ils n’ont pas explicitement commandé un test avec un médicament spécifique à l’esprit. L’une des sources les plus riches d’associations préventives possibles de gènes avec des actions et des résultats de médicaments est PharmGKB, où les preuves pharmacogénétiques sont attribuées à des paires de gènes et à des médicaments apparentés selon les niveaux de preuve d’annotation clinique et pour les niveaux PGx (métabolisme dicté par le pharmacogénétique) dans les étiquettes de médicaments approuvées par la FDA avec l’attribution d’étiquettes pour les informations disponibles dans “pgx actionnable”, “tests génétiques recommandés” ou “tests génétiques requis”.

Dans l’ensemble, d’énormes ensembles de données génétiques peuvent même aider à élucider le fond génétique d’un individu d’un “profile métabolique” qui peut ouvrir la possibilité d’identifier les risques d’un individu pour le développement et la progression de la maladie, pas seulement pour les réponses pharmacocinétiques aux médicaments. Les patients et les familles rappellent l’impact que les interactions gène-médicament peuvent avoir, même avec des conséquences fatales.

Un tel cas est le suivant. Une patiente a subi une intervention chirurgicale pour un cancer du sein ; le chirurgien a enlevé la tumeur. Afin de prévenir les micro-métastases, le patient doit recevoir six cures de chimiothérapie au fluorouracile (5-FU). Au cours de la deuxième perfusion du médicament, le patient s’est effondré, s’est rendu aux soins intensifs et est décédé. Un échantillon de sang prélevé plus tard a montré qu’elle avait une variante allélique du gène DPYD qui est connue pour être liée à des événements indésirables graves chez les porteurs de celui-ci. En fait, l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est responsable du métabolisme détoxifiant des fluoropyrimidines, une classe de médicaments qui comprend le 5-fluorouracile, la capécitabine et le tégafur. Les variations génétiques au sein du gène DPYD peuvent entraîner une activité DPD réduite ou absente, et les individus hétérozygotes ou homozygotes pour ces variations peuvent présenter un déficit partiel ou complet en DPD; on estime que 0,2% des individus ont un déficit complet en DPD. Les personnes présentant un déficit partiel ou complet en DPD ont un risque significativement accru de toxicités médicamenteuses graves, voire mortelles, lorsqu’elles sont traitées avec des fluoropyrimidines. Si le médecin traitant ou la clinique avait effectué un génotypage préventif de la patiente, dont on savait qu’elle allait recevoir un composé hautement toxique pour certains, un décès inutile aurait pu être évité.

En 2005, des experts hollandais en pharmacie ont créé une liste des variantes génétiques connues pour modifier la façon dont certains patients réagissent à certains médicaments. Depuis lors, ils ont formulé des recommandations pour plus de 100 interactions gène-médicament identifiées (voir ci-dessus pour le groupe DPWG d’aujourd’hui). Ces gènes ne sont pas à la base de maladies génétiques rares. Les variantes de ces gènes sont des différences normales dans le code ADN entre différentes personnes; c’est ce qui fait que certaines personnes ont les yeux bleus et d’autres marrons, par exemple. Mais ils peuvent être à la base de graves différences dans les réponses aux médicaments des patients individuels. Habituellement, ces variations ne sont pas encore largement prises en compte en médecine, et la plupart des prescripteurs pensent encore que les effets sur les patients sont très rares, principalement parce qu’ils sont basés sur la génétique. Ainsi, un sentiment répandu parmi les praticiens est toujours que le problème est académique et qu’on s’en occupera à l’avenir.

La ressource sur la page d’annotations de PharmGKB racontera une autre histoire. PharmKGB annote constamment les étiquettes des médicaments et/ou les monographies de produits contenant des informations pharmacogénétiques (c’est-à-dire théragénomiques) approuvées par des organismes de réglementation tels que la Food and Drug Administration (FDA) Américaine, l’Agence européenne des médicaments (EMA), l’Agence suisse des produits thérapeutiques (Swissmedic), l’Agence des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux du Japon (PMDA) et Santé Canada (Santé Canada) (HCSC). Ces annotations fournissent un bref résumé des informations pharmacogénétiques de l’étiquette, un extrait de l’étiquette et un fichier PDF téléchargeable de l’étiquette en question avec les informations pharmacogénétiques respectives mises en évidence. Cet ensemble de dates illustre qu’il existe de nombreuses preuves et connaissances ouvertes, et en attente d’être utilisées de manière préventive afin d’éviter des événements médicamenteux mortels comme celui décrit ci-dessus.

Après coup

A l’époque, de telles variantes pharmacogénétiques étaient utilisées pour comprendre pourquoi certains patients répondaient mal au traitement. Il était considéré comme une réflexion après coup, utilisé uniquement une fois que quelque chose avait déjà mal tourné. Cela devrait changer, et le moment est venu. Le génotypage des patients avant qu’ils ne

soient traités par un médicament, dont on sait qu’ils peuvent causer de graves problèmes chez les personnes sensibles, devrait devenir la norme. C’est déjà obligatoire, selon une sélection d’étiquettes de médicaments qui exigent des “tests requis” comme indiqué. Cependant, avec l’avènement du séquençage du génome entier, dont de plus en plus d’individus profitent, il devrait devenir possible que l’équipement génétique de chaque patient (par exemple intégré dans son dossier patient) puisse être contrôlé pour d’éventuelles variantes génétiques de gènes qui pourraient être impliqué dans le comportement d’un traitement médicamenteux en retrait à appliquer. Avant le traitement (c’est-à-dire préemptif).

Dans la pratique en clinique, selon les expériences du groupe de travail DPWG, il s’est avéré que d’une part, les systèmes de données électroniques seraient en place, que cependant, d’autre part, peu de patients disposaient soit de leurs données génomiques complètes ou leurs données de génotypage ponctuelles (c’est-à-dire testées pour des variants de gènes donnés) téléchargées dans ces systèmes. Le système n’a pas généré d’alertes concernant des patients donnés car l’information génétique n’était pas disponible.

Cela contraste avec le fait qu’environ 95% des personnes ont une variante génétique connue pour affecter leur réponse à au moins un médicament. Cela est souvent dû à des changements dans la façon dont ce médicament est décomposé par l’organisme. S’il est métabolisé lentement, même une dose standard du médicament peut s’accumuler à des niveaux élevés dans le corps et provoquer des effets secondaires graves. Un exemple vivant serait les variantes génétiques du CYP2D6, une enzyme hépatique impliquée dans le métabolisme d’un quart de tous les médicaments commercialisés. Le gène existe dans plus de 100 variantes alléliques dans la population et phénotypiquement, les individus peuvent être regroupés en métaboliseurs ultrarapides, rapides, normaux, intermédiaires et lents du médicament. Ainsi, certains patients auront besoin d’une dose considérablement réduite, tandis que les métaboliseurs rapides auront besoin d’une dose plus élevée que la normale. Les patients recevant des doses plus faibles ne doivent pas craindre d’être sous-traités ; ils ont toujours les mêmes niveaux de médicament (dans le corps) par rapport à un métaboliseur normal qui reçoit normalement 100 % de la dose. Dans certains cas, cependant, les prescripteurs peuvent recommander de passer à un autre médicament qui est métabolisé différemment.

Omniprésent (le futur)

L’avenir devrait être que tous les individus aient leur propre analyse du génome, et ces données soient intégrées dans leurs dossiers individuels de patients. La vision est que les gens seraient testés pour un panel de variantes génétiques ou le génome entier, dont les résultats seraient ensuite liés au dossier de santé de l’individu. En remettant en question les systèmes de données des patients correspondants, cela rendrait la prédisposition génétique aux effets indésirables liés aux médicaments visible de manière préventive et permettrait une évaluation informative des risques par le médecin sur la manière et avec quel médicament procéder chez un patient et/ou une maladie donnés . En fait, l’approche permettrait à la fois des thérapies ciblées et une médecine véritablement personnalisée dans la mesure où tous les médicaments et traitements ne conviennent pas à tout le monde.

En conclusion, la réponse aux questions « Y a-t-il un génotypage préventif pour éviter les effets indésirables des médicaments (EIM) » peut être oui techniquement et scientifiquement, cliniquement oui dans certains cas, mais dans l’ensemble pas encore là et pleinement mis en œuvre.

Voir ici une séquence sur ce thème important par le professeur Pirmohamed, un véritable pionnier des EIM (malheureusement en anglais, car aucun équivalent français n’est disponible):

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Professeur de pharmacologie et de toxicologie. Expert en médecine théragenomique et personnalisé el le sécurité individualisé des médicaments. Expert dans pharmaco- et toxico-génétique. Expert en matière de sécurité humaine de médicaments, les produits chimiques, les polluants environnementaux, et des ingrédients alimentaires.

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