ZRANB3 dans les populations africaines: nouveau locus de risque du diabète de type 2 identifié

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04 août 2019 – L’Afrique est considérée comme le berceau originel de toute l’humanité, à laquelle tous les humains peuvent retracer l’origine génétique. Cela peut être très intéressant dans le contexte de maladies dues à des prédispositions génétiques tant chez les populations africaines actuelles que chez toutes les populations descendantes d’origine africaine dans le monde.

Dans une étude très remarquable allant dans ce sens, une équipe de recherche menée par des chercheurs des instituts nationaux de la santé génotypés, dans le cadre de l’étude Africa America Diabetes Mellitus (AADM), quelque 18 millions de SNP autosomiques sur 2 343 participants du Nigeria, du Ghana ou Kenya avec diabète de type 2 (DT2) et 2889 contrôles non affectés appartenant aux mêmes populations et présentant des indices de masse corporelle moyens similaires. L’équipe a rapporté en ligne dans Nature Communications qu’elle avait déjà commencé avec une étude d’association pangénomique incluant plus de 5 200 personnes du Nigéria, du Ghana et du Kenya avec ou sans DT2. Ils y avaient identifié 32 loci liés au DT2 dans des études antérieures, principalement menées chez des individus d’ascendance européenne, ainsi qu’une nouvelle association impliquant un locus proche de ZRANB3, appartenant à la famille SNF2 d’ATPases ADN-dépendantes qui fonctionnent en réplication. réponse au stress et catalyser le remodelage des fourches de réplication bloquées. En plus des loci de risque DT2 déjà connus, les analyses ont mis en évidence deux SNP de ZRANB3, absents de la base de données 1000 Genomes Project (1KGP) et de la base de données d’agrégation du génome (GnomAD), suspectés d’être spécifiques à certaines populations africaines. Dans une analyse de validation incluant des cas de DT2 et des témoins appartenant à une population zouloue en Afrique du Sud, dont les fréquences de population des deux SNP étaient inférieures à celles de la cohorte AADM, l’équipe a noté des effets directionnels cohérents, bien que les liens avec le DT2 semblaient moins marqués.

Les résultats de cette étude démontrent en outre pourquoi il est important d’étudier toutes les populations humaines. Ce faisant, de nouvelles découvertes qui aideront non seulement une population spécifique, mais aussi des personnes du monde entier vont être faites. De plus, au début des études génomiques à grande échelle, l’effet des gènes découverts au moyen de tests statistiques n’était pas connu. Aujourd’hui, avec la disponibilité de nouveaux outils génomiques, une étape logique dans le cas présent consiste à se demander: que fait ZRANB3? Comment confère-t-il un risque de DT2 et par quels mécanismes agit-il? Ces mécanismes sont-ils uniques aux individus d’ascendance africaine? Quel est/sont le(s) phénotype(s) clinique(s) résultant? Dans l’ensemble, ce type d’études ne fournira à terme que les connaissances nécessaires pour que les résultats deviennent exploitables pour les patients en médecine theragenomic.

Ainsi, pour ces expériences fonctionnelles, l’équipe a utilisé le séquençage de l’ARN, l’inactivation de gènes à base de CRISPR-Cas9, ainsi que d’autres approches permettant de jouer avec l’expression de ZRANB3 dans un modèle de DT2 du pancréas du poisson zèbre. Les résultats de telles expériences ont indiqué que le nombre de cellules bêta produisant de l’insuline dans le pancréas diminuait à mesure que l’activité de ZRANB3 était abaissée, résultats confirmés par de petites expériences d’inhibition du gène basées sur l’ARN interférant chez la souris. S’ils sont confirmés chez l’homme, ces résultats pourraient indiquer que, dans les populations africaines touchées par ZRANB3, la régulation des cellules bêta productrices d’insuline pourrait être l’un des mécanismes à l’origine du DT2 et que, par conséquent, cette régulation pourrait devenir une cible d’intervention thérapeutique.

Lorsqu’ils ont recherché des associations de DT2 avec plus de 100 SNP impliqués dans la maladie par le passé, les chercheurs ont vérifié 32 de ces locus à risque dans les cas nigérian, ghanéen ou kenyan, parmi lesquels TCF7L2rs7903146, MCM6, DARS, DGKB, GTF3AP5-AGMO , IL23R / IL12RB2, SLC44A4. Un peu plus de locus à risque sont issus de la méta-analyse GWAS, qui comprenait des données pour près de 8 600 participants d’Africains, d’Afro-Américains et d’autres populations.

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