Varianti genomiche ricondotte a malattie genetiche: un nuovo approccio?

Last Updated on Gennaio 15, 2023 by Joseph Gut – thasso

08 gennaio 2023 – Nella medicina di precisione e/o mirata di oggi, i medici in genere iniziano con la determinazione dell’espressione fenotipica del paziente di una malattia (ovvero, stabiliscono un riscontro clinico) e poi proseguono scoprendo il background genetico del paziente ( cioè variazioni genetiche in esso) che possono essere responsabili (alla base) del fenotipo paziente/malattia identificato. Questo sarebbe l’attuale percorso di ricerca “dal fenotipo al genotipo”. È, tuttavia, immaginabile invertire questo percorso e trovare invece un percorso “dal genotipo al fenotipo”. Pertanto, in un tale approccio, si potrebbe risalire con successo alle varianti genomiche fino ai disturbi su base genetica nei pazienti. Questo concetto potrebbe cambiare la medicina reattiva in medicina proattiva/preventiva.

In questa direzione, infatti, i ricercatori del National Institutes of Health (NIH) degli Stati Uniti hanno appena pubblicato una valutazione di 13 studi che hanno adottato un approccio cosiddetto “genotipo-prima” alla cura del paziente, che di per sé costituirebbe una rivoluzione nel la medicina di tutti i giorni. In questi studi, i pazienti con specifiche varianti genomiche sono stati selezionati e poi studiati per i loro tratti e sintomi. I risultati hanno scoperto nuove relazioni tra i geni dei pazienti e le condizioni cliniche, hanno ampliato i tratti ei sintomi associati a disturbi noti e hanno offerto approfondimenti sui disturbi descritti di recente.

Il presente studio sull’American Journal of Human Genetics ha dimostrato che la ricerca “genotipo-prima” è utile, specialmente per identificare le persone con disturbi rari che altrimenti non sarebbero stati portati all’attenzione clinica, secondo il Dr. Wilczewski del National Human Genome Research Reverse Phenotyping Core dell’Istituto (NHGRI) e primo autore. Lo studio pubblicato documenta tre tipi di scoperte da un approccio “genotipo-prima”. In primo luogo, i ricercatori questo approccio ha aiutato a scoprire nuove relazioni tra varianti genomiche e tratti clinici specifici. Ad esempio, avere più di due copie del gene TPSAB1 era associato a sintomi correlati al tratto gastrointestinale, ai tessuti connettivi e al sistema nervoso. In secondo luogo, questo approccio ha aiutato i ricercatori a trovare nuovi sintomi correlati a un disturbo che i medici in precedenza non avevano notato perché il paziente non presentava i sintomi tipici. I ricercatori dell’NHGRI hanno identificato una persona con una variante genomica associata a un noto disordine metabolico. Ulteriori test hanno scoperto che l’individuo aveva alti livelli di alcune sostanze chimiche nel proprio corpo associate al disturbo, nonostante avesse solo sintomi minori. In terzo luogo, questo approccio ha permesso ai ricercatori di determinare la funzione di specifiche varianti genomiche, che ha il potenziale per aiutare i medici a comprendere i disturbi appena descritti. Ad esempio, in uno studio, i ricercatori NHGRI ei loro collaboratori hanno scoperto che una variante genomica era associata a disfunzione immunitaria a livello molecolare nelle cellule del sangue.

Questi risultati indicano che in un concetto di “genotipo-prima”, potrebbe essere possibile sfruttare e conoscere l’intero spettro di sintomi e malattie (palesi e rare) di cui le varianti genomiche possono essere responsabili. Dato che i geni (o le loro varianti alleliche) e le loro proteine codificate sono tipicamente coinvolti in un numero illimitato di percorsi biologici, un ampio spettro di sintomi risultanti o fenotipi clinici anche originati da una singola variazione genetica non dovrebbe essere troppo sorprendente e dovrebbe persino essere atteso.

Genotipo-prima

Per diventare uno standard accettato nella medicina predittiva applicata, lo studio illustra anche i limiti che dovrebbero essere superati. Pertanto, i 13 studi che hanno implementato un approccio basato sul genotipo hanno utilizzato i dati genomici del Reverse Phenotyping Core di NHGRI nel Center for Precision Health Research. Il core aggrega i dati genomici di programmi come ClinSeq® e il protocollo di sequenziamento centralizzato del National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID), che insieme hanno consentito di eseguire analisi su oltre 16.000 partecipanti alla ricerca che sono stati sottoposti a sequenziamento del genoma o dell’esoma. Tutti questi pazienti/partecipanti allo studio hanno acconsentito all’ampia condivisione dei dati genomici e sono stati ricontattati per ricerche future. Al fine di rendere “genotipo-primat” un mezzo veramente accettato e produttivo di medicina predittiva (ovvero sia per i pazienti che per i medici), dovrebbero essere soddisfatte alcune condizioni.

In primo luogo, le strutture di dati e i centri centrali dovrebbero essere aperti alle comunità mediche e dei pazienti e fornire un’ampia condivisione di dati genomici e fenotipici con la possibilità di ricontattare i partecipanti esplicitamente dichiarata durante il processo di consenso informato. Questi centri e i loro processi dovrebbero essere convalidati, approvati e sotto il controllo delle autorità sanitarie nazionali.

In secondo luogo, i processi di consenso personale e la condivisione dei dati genomici e fenotipici personali dovrebbero ugualmente essere approvati dalle autorità sanitarie. Questo in combinazione con un’implementazione estremamente rigorosa dei controlli sulla privacy. Il ricontatto e il backtracking di individui/pazienti sarebbe una questione molto delicata in questo contesto e richiederebbe una regolamentazione molto rigorosa.

In terzo luogo, sempre più individui/pazienti ottengono dati di analisi del sequenziamento del DNA o dell’intero genoma (test genetici diretti al consumatore) per una serie di motivi. Questi dati individuali possono contenere informazioni inestimabili sulle varianti genetiche che potenzialmente danno inizio alla malattia di cui l’individuo è portatore, ma non possono riconoscerle in modo predittivo, perché non ci sono ancora sintomi fenotipici. Le strutture di dati e i centri centrali dovranno essere in grado di integrare i dati genetici di tali singoli pazienti nelle loro strutture (sempre secondo i più elevati standard di privacy) al fine di trovare in un’analisi comparativa su larga scala alleli di rischio genetico nascosti o rari, che possono o meno influenzare il portatore attuale o futuro di una malattia conclamata o rara (cioè che produce un fenotipo clinico).

Infine, a livello legale e sanitario/o assicurativo sulla vita, devono essere sviluppate normative, al fine di gestire i potenziali rischi basati sul genoma nella salute e/o nella malattia, che possono essere riconosciuti su una vasta popolazione ma che possono o non possono mai materializzarsi sulla base di un singolo individuo. Essere un portatore non ti rende colpevole o una vera vittima della malattia.

Globale

Quindi, in conclusione, il nuovo approccio di rintracciare le varianti genomiche fino ai disordini genetici (cioè l’approccio genotipo-first) ha sicuramente un grande potenziale. Al momento forse più nell’area della ricerca clinica che nella medicina pratica e applicata e nella cura dei pazienti. Per diventare il vero standard nella medicina predittiva/preventiva basata sul genotipo applicata tutti i giorni e al servizio di medici, medici curanti e “essere pazienti” allo stesso modo, sono ancora necessari alcuni grandi sforzi. Può facilmente essere che una variante genetica sia innocente fino a prova contraria.

Dichiarazione di non responsabilità: le immagini e/oi video (se presenti) su questo blog possono essere protetti da copyright. Tutti i diritti rimangono con il proprietario di questi diritti.