Variantes genômicas rastreadas para distúrbios genéticos: uma nova abordagem?
Last Updated on Janeiro 17, 2023 by Joseph Gut – thasso
16 de janeiro de 2023 – Na medicina de precisão e/ou direcionada de hoje, os médicos geralmente começam com a determinação da expressão fenotípica de uma doença do paciente (ou seja, estabelecem um achado clínico) e depois descobrem o histórico genético do paciente ( ou seja, variações genéticas nela) que podem ser responsáveis (na base) do fenótipo do paciente/doença identificado. Este seria o atual caminho de pesquisa “fenótipo para genótipo”. É, no entanto, imaginável inverter esse caminho e criar um caminho de “genótipo para fenótipo”. Assim, em tal abordagem, seria possível rastrear com sucesso variantes genômicas até distúrbios de base genética em pacientes. Este conceito possivelmente mudaria a medicina reativa para a medicina proativa/preventiva.
De fato, nessa linha, pesquisadores dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA acabam de publicar uma avaliação de 13 estudos que adotaram a chamada abordagem “primeiro o genótipo” para o atendimento ao paciente, o que por si só já constituiria uma revolução na remédio do dia a dia. Nesses estudos, pacientes com variantes genômicas específicas foram selecionados e depois estudados por suas características e sintomas. As descobertas revelaram novas relações entre os genes dos pacientes e as condições clínicas, ampliaram as características e sintomas associados a distúrbios conhecidos e ofereceram insights sobre distúrbios recém-descritos.
O presente estudo no American Journal of Human Genetics demonstrou que a pesquisa “primeiro o genótipo” é útil, especialmente para identificar pessoas com distúrbios raros que, de outra forma, não teriam recebido atenção clínica, de acordo com o Dr. Wilczewski do National Human Genome Research Institute’s (NHGRI) Reverse Phenotyping Core e primeiro autor. O estudo publicado documenta três tipos de descobertas a partir de uma abordagem de “primeiro o genótipo”. Em primeiro lugar, essa abordagem ajudou os pesquisadores a descobrir novas relações entre variantes genômicas e características clínicas específicas. Por exemplo, ter mais de duas cópias do gene TPSAB1 foi associado a sintomas relacionados ao trato gastrointestinal, tecidos conjuntivos e sistema nervoso. Em segundo lugar, essa abordagem ajudou os pesquisadores a encontrar novos sintomas relacionados a um distúrbio que os médicos anteriormente não percebiam porque o paciente não apresentava os sintomas típicos. Os pesquisadores do NHGRI identificaram uma pessoa com uma variante genômica associada a um distúrbio metabólico conhecido. Testes adicionais descobriram que o indivíduo tinha altos níveis de certas substâncias químicas em seu corpo associadas ao distúrbio, apesar de apresentar apenas sintomas menores. Em terceiro lugar, essa abordagem permitiu que os pesquisadores determinassem a função de variantes genômicas específicas, o que tem o potencial de ajudar os médicos a entender os distúrbios recém-descritos. Por exemplo, em um estudo, os pesquisadores do NHGRI e seus colaboradores descobriram que uma variante genômica estava associada à disfunção imunológica no nível molecular nas células sanguíneas.
Esses resultados indicam que, em um conceito de “primeiro o genótipo”, pode ser possível explorar e conhecer todo o espectro de sintomas e doenças (abertos e raros) pelos quais as variantes genômicas podem ser responsáveis. Dado o fato de que os genes (ou suas variantes alélicas) e seus códigos para proteínas estão tipicamente envolvidos em um número ilimitado de vias biológicas, um amplo espectro de sintomas resultantes ou fenótipos clínicos, mesmo originários de uma única variação genética, não deveria ser muito surpreendente e deveria até mesmo seja esperado.
Primeiro o Genótipo
No entanto, para se tornar um padrão aceito na medicina preditiva aplicada, o estudo também ilustra as limitações que teriam que ser superadas. Assim, os 13 estudos que implementaram uma abordagem de genótipo primeiro usaram dados genômicos do Núcleo de Fenotipagem Reversa do NHGRI no Centro de Pesquisa em Saúde de Precisão. O núcleo agrega dados genômicos de programas como o ClinSeq(R) e o Protocolo de Sequenciamento Centralizado do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), que juntos permitiram que análises fossem realizadas em mais de 16.000 participantes de pesquisas que passaram por sequenciamento de genoma ou exoma. Todos esses pacientes/participantes do estudo consentiram com o amplo compartilhamento de dados genômicos e foram contatados novamente para pesquisas futuras. A fim de tornar o “primeiro o genótipo” um meio verdadeiramente aceito e produtivo de medicina preditiva (significando tanto para pacientes quanto para médicos), algumas condições teriam que ser atendidas.
Em primeiro lugar, estruturas de dados e centros centrais teriam que ser abertos para as comunidades médica e de pacientes e fornecer amplo compartilhamento de dados genômicos e fenotípicos com a capacidade de contatar novamente os participantes explicitamente declarados durante o processo de consentimento informado. Esses centros e seus processos teriam que ser validados, aprovados e sob controle das autoridades sanitárias nacionais.
Em segundo lugar, os processos de consentimento pessoal e compartilhamento de dados genômicos e fenotípicos pessoais também teriam que estar sob aprovação das autoridades de saúde. Isso em combinação com a implementação extremamente rígida de controles de privacidade. O novo contato e rastreamento de indivíduos/pacientes seria uma questão muito delicada neste contexto e precisaria de regulamentação muito estrita.
Em terceiro lugar, cada vez mais indivíduos/pacientes obtêm dados de análise de sequenciamento de DNA ou de todo o genoma (teste genético direto ao consumidor) por vários motivos. Esses dados individuais podem conter informações valiosas sobre variantes genéticas potencialmente iniciadoras de doenças das quais o indivíduo em particular é portador, mas não podem reconhecê-las de forma preditiva, porque ainda não há sintomas fenotípicos. Estruturas de dados e centros centrais terão que ser capazes de integrar tais dados genéticos de pacientes individuais em suas estruturas (novamente sob os mais altos padrões de privacidade) a fim de encontrar em análise comparativa em larga escala alelos de risco genético ocultos ou raros, que podem ou não afetar o portador atual ou no futuro em doença manifesta ou rara (ou seja, produzir um fenótipo clínico).
Por último, a nível legal e de seguros de saúde/ou de vida, devem ser desenvolvidos regulamentos, a fim de lidar com os riscos potenciais baseados no genoma na saúde e/ou doença, que podem ser reconhecidos em uma grande base populacional, mas que podem ou nunca materializam-se na base de um único indivíduo. Ser portador não o torna culpado ou vítima real da doença.
No geral
Portanto, em conclusão, a nova abordagem de rastreamento de variantes genômicas para doenças genéticas (ou seja, abordagem do genótipo primeiro) certamente tem um grande potencial. No momento, talvez mais na área de pesquisa clínica do que em medicina prática e aplicada e atendimento ao paciente. Para se tornar o verdadeiro padrão em medicina preditiva/preventiva baseada em genótipos aplicada todos os dias e atendendo médicos, tratando médicos e “para serem pacientes”, alguns grandes esforços ainda são necessários. Pode ser fácil que uma variante genética seja inocente até que se prove o contrário.
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