Variante missenso APOE collegata all’aumento del rischio di malattia di Alzheimer negli afroamericani

Last Updated on Marzo 11, 2023 by Joseph Gut – thasso

11 marzo 2023 – Il gene APOE codifica per l’apolipoproteina E (Apo-E), una proteina coinvolta nel metabolismo dei grassi nel corpo dei mammiferi. Un sottotipo è implicato nella malattia di Alzheimer e nelle malattie cardiovascolari. Recentemente, i ricercatori della Stanford University e altrove hanno collegato in uno studio pubblicato su JAMA una variante missenso APOE a un aumento del rischio di malattia di Alzheimer (AD) nelle persone con origini africane. Il loro studio è molto importante per livellare il campo di gioco e considerare mutazioni specifiche della discendenza e valutare il rischio associato a queste mutazioni. I risultati aiuteranno a migliorare la comprensione del rischio di malattia di Alzheimer negli afroamericani, che sembra piuttosto diverso da quello degli americani di origine europea/caucasica.

I ruoli degli alleli APOE ε2, ε3 e ε4 nel rischio di malattia di Alzheimer (AD) sono stati ben definiti tra le persone con origini europee. Mentre l’APOE ε4 è noto per aumentare il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer (AD), l’APOE ε2 ha un effetto protettivo. Nel frattempo, l’APOE ε3, che è l’allele più comune, non ha alcun effetto sul rischio di Alzheimer.

Tuttavia, ci sono altre varianti, che vengono ereditate insieme a questi alleli, che non hanno ricevuto altrettanta attenzione. Pertanto, i ricercatori del presente studio notano che ulteriori varianti missenso APOE sono state semplicemente poco studiate perché sono presenti principalmente in individui di origine africana, che sono sottorappresentati negli studi genetici sulla malattia di Alzheimer (AD).

Infatti, una di queste varianti, chiamata R145C, si trova in circa il 4% degli individui afroamericani, mentre un’altra, R150H, è meno comune in questo gruppo. Studi precedenti hanno mostrato che R145C è sempre co-ereditato con l’allele ε3, mentre R150H è sempre in fase con l’allele ε2.

Per il loro studio, i ricercatori hanno eseguito uno studio caso-controllo che ha coinvolto quasi 32.000 individui di origine africana per vedere se R145C o R150H sono collegati a un aumentato rischio di malattia di Alzheimer (AD). Questi includevano i partecipanti all’Alzheimer Disease Sequencing Project (ADSP), all’Alzheimer Disease Genetic Consortium (ADGC) e al Million Veteran Program (MVP). I ricercatori hanno scoperto che R145C è sempre co-ereditato con un allele APOE ε3; pertanto è presente solo in individui con genotipo ε2/ε3, ε3/ε3 o ε3/ε4.

Lo studio ha rivelato che gli individui con il genotipo ε3/ε4 portatori della mutazione R145C avevano un aumentato rischio di malattia di Alzheimer (AD) tra i partecipanti con il genotipo ε3/ε4. Avevano anche un’insorgenza precoce della malattia. Tuttavia, non vi era alcuna associazione tra R145C e rischio di malattia di Alzheimer (AD) con altre combinazioni di genotipi e nessun legame tra la variante R150H e il rischio di malattia di Alzheimer (AD).

Complessivamente, i portatori di R145C avevano un rischio di malattia di Alzheimer (AD) da cinque a dieci volte più elevato tra quelli con il genotipo ε3/ε4 rispetto al genotipo ε3/ε3 al basale di riferimento, e un rischio simile per i partecipanti con il genotipo ε4/ε4. Questa scoperta sembra suggerire che normalmente APOE ε3 fa qualcosa che mitiga il rischio causato da APOE ε4, ma quando qualcuno trasporta R145C sul proprio APOE ε3, quella capacità di mitigare l’effetto ε4 viene persa. Certamente, sono necessari ulteriori studi per trovare il meccanismo cellulare mediante il quale la variante R145C porta ad un aumento del rischio di malattia di Alzheimer (AD).

Nel frattempo, i ricercatori hanno anche notato che nell’era dei test genetici diretti al consumatore, con i pazienti che si rivolgono ai loro medici con il loro genotipo APOE in mano, i medici dovranno comprendere il rischio di malattia di Alzheimer (AD) nel contesto di specifici background ancestrali al fine di fornire il miglior tipo di consulenza. Un altro aspetto sbalorditivo di questa ricerca è il seguente: l’attuale genere di ricerca sui big data negli Stati Uniti classifica i pazienti in categorie di termini generali come ascendenza europea / caucasica o ascendenza africana per la popolazione afroamericana. Tuttavia, la ricerca in Africa inizia a rivelare che i rischi di malattia di Alzheimer (AD) variano notevolmente in tutto il continente (geograficamente parlando) e, di conseguenza, tra le popolazioni residenti, con incidenze apparentemente molto diverse di malattia di Alzheimer (AD). Sebbene la genetica alla base di queste osservazioni non sia ancora chiara, potrebbe comunque avere un’influenza sulla ricerca sul rischio di malattia di Alzheimer (AD) per gli afroamericani. L’etnia africana potrebbe non essere più sufficiente come criterio; Forse hai bisogno di sapere da dove in Africa e da quale popolo/tribù il tuo paziente nello studio è un discendente.

Vedi qui una breve sequenza sulla malattia di Alzheimer (genetica):

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