Variante de APOE Missense vinculada a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer en Afroamericanos

Last Updated on marzo 12, 2023 by Joseph Gut – thasso
11 de marzo de 2023 – El gen APOE codifica para la apolipoproteína E (Apo-E), una proteína involucrada en el metabolismo de las grasas en el organismo de los mamíferos. Un subtipo está implicado en la enfermedad de Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares. Recientemente, investigadores de la Universidad de Stanford y otros lugares han vinculado en un estudio publicado en JAMA una variante sin sentido de APOE con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) en personas con ascendencia africana. Su estudio es muy importante para nivelar el campo de juego y considerar mutaciones específicas de ascendencia y evaluar el riesgo asociado con estas mutaciones. Los hallazgos ayudarán a mejorar la comprensión del riesgo de enfermedad de Alzheimer en los afroamericanos, que parece bastante diferente al de los estadounidenses de ascendencia europea/caucásica.
Las funciones de los alelos APOE ε2, ε3 y ε4 en el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) han sido bien establecidas entre las personas con ascendencia europea. Si bien se sabe que APOE ε4 aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA), APOE ε2 tiene un efecto protector. Mientras tanto, APOE ε3, que es el alelo más común, no tiene efecto sobre el riesgo de Alzheimer.
Sin embargo, existen otras variantes, que se heredan junto con estos alelos, que no han recibido tanta atención. Por lo tanto, los investigadores del presente estudio señalan que las variantes sin sentido adicionales de APOE simplemente han sido poco estudiadas porque están presentes principalmente en personas de ascendencia africana, que están subrepresentadas en los estudios genéticos sobre la enfermedad de Alzheimer (EA).
De hecho, una de esas variantes, llamada R145C, se encuentra en aproximadamente el 4 por ciento de las personas afroamericanas, mientras que otra, R150H, es menos común en este grupo. Estudios anteriores mostraron que R145C siempre se hereda con el alelo ε3, mientras que R150H siempre está en fase con el alelo ε2.
Para su estudio, los investigadores realizaron un estudio de casos y controles en el que participaron casi 32 000 personas de ascendencia africana para ver si R145C o R150H están relacionados con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA). Estos incluyeron participantes en el Proyecto de Secuenciación de la Enfermedad de Alzheimer (ADSP), el Consorcio Genético de la Enfermedad de Alzheimer (ADGC) y el Programa Million Veteran (MVP). Los investigadores encontraron que R145C siempre se hereda junto con un alelo APOE ε3; por lo tanto, solo está presente en individuos con un genotipo ε2/ε3, ε3/ε3 o ε3/ε4.
El estudio reveló que las personas con el genotipo ε3/ε4 que portaban la mutación R145C tenían un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) entre los participantes con el genotipo ε3/ε4. También tenían un inicio más temprano de la enfermedad. Sin embargo, no hubo asociación entre R145C y el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) con otras combinaciones de genotipos, y no hubo vínculo entre la variante R150H y el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA).
En general, los portadores de R145C tenían un riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) entre cinco y 10 veces mayor entre los que tenían el genotipo ε3/ε4 en comparación con el genotipo ε3/ε3 inicial de referencia, y un riesgo similar para los participantes con el genotipo ε4/ε4. Este hallazgo parece sugerir que normalmente, APOE ε3 hace algo que mitiga el riesgo causado por APOE ε4, pero cuando alguien lleva R145C en su APOE ε3, esa capacidad para mitigar el efecto ε4 se pierde. Ciertamente, se requieren más estudios para encontrar el mecanismo celular por el cual la variante R145C conduce a un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA).
Mientras tanto, los investigadores también notaron que en la era de las pruebas genéticas directas al consumidor, con pacientes que se acercan a sus médicos con su genotipo APOE en la mano, los médicos deberán comprender el riesgo de EA en el contexto de antecedentes ancestrales específicos para poder proporcionar la mejor tipo de asesoramiento. Otro aspecto asombroso de esta investigación es el siguiente: el género actual de investigación de big data en los EE. UU. clasifica a los pacientes en categorías de términos generales como ascendencia europea/caucásica o ascendencia africana para la población afroamericana. Sin embargo, la investigación en África comienza a revelar que los riesgos de la enfermedad de Alzheimer (EA) varían considerablemente en el continente (geográficamente hablando) y, como resultado, entre las poblaciones residentes, con incidencias aparentemente muy diferentes de la enfermedad de Alzheimer (EA). Si bien la genética subyacente a estas observaciones aún no está clara, sin embargo, puede tener una influencia en la investigación sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) para los afroamericanos. El origen étnico africano puede no ser suficiente como criterio; Tal vez necesite saber de qué parte de África y de qué pueblo/tribu es descendiente su paciente en el estudio.
En general, APOE y sus alelos parecen desempeñar papeles muy diferentes en los riesgos para la salud o, a veces, en la protección de los mismos. thasso ya tenía algunos artículos sobre aspectos como (“Las variantes genéticas raras de APOE reducen el riesgo de Alzheimer” (en inglés, aquí)), o sobre (“Los encabezados de fútbol podrían ser más riesgosos para los portadores del genotipo APOE4” (en inglés, aquí)), o sobre (“Peligro poligénico puntuaciones en la enfermedad de Alzheimer asociada a la edad” (en inglés, aquí)).
Vea aquí una breve secuencia sobre la enfermedad de Alzheimer (genética):
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