Ursache für vermehrten dreifach negativen Brustkrebs bei Frauen dunkler Hautfarbe entschlüsselt?

Last Updated on December 26, 2024 by Joseph Gut – thasso

26. Dezember 2024 – Brustkrebs ist die zweithäufigste Krebsart bei Frauen mit schätzungsweise 297.790 Neuerkrankungen in den Vereinigten Staaten im Jahr 2023; in Deutschland sind es etwa 70’000 neue Patientinnen pro Jahr und im gesamten DACH-Bereich etwa 130’000. Die relativ hohe 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 90,8 % weist darauf hin, dass die Krankheit heilbar ist. Das fortgeschrittene Stadium bei der Diagnose und der eingeschränkte Zugang zu Behandlungsmöglichkeiten tragen in den US  zu 43.000 Todesfällen pro Jahr bei; dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) bleibt die Haupttodesursache bei Brustkrebspatientinnen. TNBCs machen 12–17 % aller Brustkrebssubtypen aus und betreffen jüngere Frauen häufiger als Patientinnen anderer Altersgruppen (Almansour, 2022). Histologisch sind TNBCs durch weniger als 1 % zelluläre Expression von Progesteron- und Östrogenrezeptoren und 0 und 1+ Expression des menschlichen Wachstumsfaktorrezeptors 2 gekennzeichnet. Klinisch sind TNBC-Tumoren

mit einem späteren Stadium bei der Diagnose, erhöhter Mortalität, Rezidiv, metastatischen Mustern und einer schlechten Prognose verbunden (Dent et al., 2007).-negativer Brustkrebs (TNBC) ist ein aggressiver Brustkrebs. Die Krankheit breitet sich schnell aus und es gibt nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. Sie ist auch aufgrund ihrer Rezidivrate ernst zu nehmen. Bei Frauen mit dunkler Hautfarbe  (d.h., afro-amerikanischer oder afrikanischer Ethnie) ist die Wahrscheinlichkeit, an TNBC zu erkranken, doppelt so hoch wie bei weißen Frauen. Sie sterben auch häufiger an dieser verheerenden Krankheit. Tatsächlich beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei TNBC bei Frauen mit dunkler Hautfarbe nur 14 % im Vergleich zu 36 % bei Frauen anderer ethnischer Herkunft. Für dieses höhere Risiko werden mehrere biologische und sozioökonomische Faktoren verantwortlich gemacht.

Forscher des Bhatnagar Laboratory am UC Davis Comprehensive Cancer Center haben daran gearbeitet, den genetischen Determinanten der rassischen Ungleichheit bei TNBC auf den Grund zu gehen. Die Ergebnisse ihrer Forschung wurden kürzlich in EMBO Reports veröffentlicht. Das Bhatnagar Laboratory untersucht seit über 10 Jahren ein Protein namens TRIM37, nachdem Professor Bhatnagar dessen Rolle als Brustkrebs verursachendes Gen entdeckt hatte. Das Protein, das in Anlehnung an das Gen TRIM37 genannt wird, ist in Brustkrebsgeweben in großer Zahl vorhanden. Es wird mit einer schlechten Überlebensrate der Patientinnen in Verbindung gebracht.

TRIM37 ist ein Treiber der Ausbreitung von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) und der Resistenz gegen Chemotherapie. Professor Bhatnagar und ihr Forschungsteam haben TRIM37 beharrlich untersucht, um herauszufinden, warum es der Schlüssel dafür sein könnte, dass Frauen of Color so häufig an TNBC erkranken und daran sterben. Die Hoffnung der Studie ist, dass ihre Ergebnisse dazu beitragen könnten, TRIM37 als prädiktiven Biomarker zu entwickeln, der

letztendlich die Diagnose von TNBC, die individuelle Risikobewertung und die Prognose für jede betroffene Frau of Color verbessern könnte.

Das Geheimnis lüften

Das Forschungsteam entdeckte, dass die TRIM37-Variante, bekannt als rs57141087, bei Frauen of Color vorherrschend ist und die TRIM37-Werte durch Enhancer-Promoter-Interaktionen moduliert. Insbesondere fördert die Überexpression von TRIM37 in frühen Stadien von dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) neoplastische Transformationen (Tumorbildung), beschleunigt die Tumorentstehung (Tumorwachstum) und treibt Zellen in die Bösartigkeit (Ausbreitung von Krebs).

Wenn ein Patient Tumore mit hohen Konzentrationen des TRIM37-Proteins hat, deutet dies im Wesentlichen auf eine schlechte Prognose und ein schlechtes Gesamtüberleben sowie eine erhöhte Wahrscheinlichkeit von Metastasen hin. Erhöhte TRIM37-Konzentrationen im Frühstadium scheinen Krebszellen einen „Vorsprung“ zu verschaffen, der sich auf den Krankheitsverlauf und die Ergebnisse auswirkt.

In dieser neuesten Forschung zeigte Bhatnagars Labor, dass das krebsfreie Brustgewebe von Frauen mit dunkler Hautfarbe einen relativ hohen Anteil dieses Proteins aufweist, was sie für eine aggressive Krankheit prädisponiert. Die T-Variante könnte der Grund dafür sein.

Methodik

Das Forschungsteam verwendete eine umfassende genomische und funktionelle Analyse, um die genetischen Faktoren aufzudecken, die Frauen mit dunkler Hautfarbe für aggressives TNBC prädisponieren. Die Analyse identifizierte das abstammungsspezifische, genomische Merkmal an einer einzelnen Basenposition in der DNA namens rs57141087. Informationen von insgesamt 319 Patienten wurden einbezogen. Interessanterweise ergab die Metaanalyse eine etwa 1,63-fach höhere TRIM37-Expression in frühen histologischen TNBC-Tumoren im Stadium I von farbigen Frauen als bei weißen Frauen, was für das Stadium II–IV nicht der Fall war. Die Analyse des Teams bestätigte den Zusammenhang zwischen der TRIM37-Expression in den TNBC-Tumoren im Stadium I und der ethnischen Identität. Als nächstes untersuchten die Forscher, inwieweit die Unterschiede in der TRIM37-Expression im Frühstadium die Unterschiede im Gesamtüberleben von TNBC-Patienten erklären könnten.

Die Ergebnisse zeigten, dass Frauen of Color mit TNBC-Tumoren, die viel TRIM37 exprimieren, ein schlechtes Gesamtüberleben mit einem medianen Überleben von ~114 Monaten (9,5 Jahren) aufwiesen, verglichen mit weißen Frauen mit einem medianen Überleben von ~245 Monaten (20,4 Jahren). Bemerkenswerterweise wurden keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben für TNBC-Tumoren mit geringer TRIM37-Expression zwischen Frauen of Color und weißen Frauen beobachtet.

Das Team hat zuvor einen neuartigen Ansatz zur gezielten Behandlung von TRIM37 entwickelt. Sie verwendeten einen TRIM37-spezifischen, synthetischen RNA-basierten Inhibitor, der in vivo durch kleine Vesikel, sogenannte Nanopartikel, abgegeben wird. Ein Patent für die gezielte Behandlung von TRIM37 mithilfe von Nanopartikel-Abgabemechanismen ist angemeldet.

Die Arbeit des Teams lieferte einen präklinischen Proof-of-Concept in Bezug auf TRIM37 als klinisch relevantes Ziel für die Behandlung von TNBC. Es besteht die Hoffnung, dass weitere Forschungen durchgeführt werden können, um TRIM37 als therapeutisches Ziel zur Verlangsamung von TNBC zu testen und TRIM37 als prädiktiven Biomarker für TNBC bei Frauen of Color zu entwickeln. Solche Konzepte könnten auch Hoffnung auf eine frühzeitige Erkennung und frühe Therapieoptionen für die vielen Frauen of Color in Afrika wecken, wo insbesondere in Westafrika die Prävalenz von TNBC übermäßig hoch ist. Die Prävalenz könnte auch in anderen, noch nicht untersuchten Ethnien hoch sein; weitere Forschung ist daher angebracht.

Thasso hatte bereits einige Artikel zu verschiedenen Konstellationen und Aspekten rund um Brustkrebs, darunter auch einige genetische Aspekte hier, hier, hier und hier.

Hier finden Sie eine Sequenz zu dreifach-negativen Brustkrebs:

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