Umbralisib (Ukoniq): Arzneimittelrückruf wegen erhöhtem Sterberisiko von Patienten

Last Updated on May 8, 2022 by Joseph Gut – thasso

08. Mai 2022 – Umbralisib (Ukoniq) ist ein Medikament zur Behandlung des Marginalzonen-Lymphoms (MZL) und des follikulären Lymphoms (FL). Umbralisib (Ukoniq) hemmt mehrere Kinasen. In biochemischen und zellbasierten Assays hemmte Umbralisib (Ukoniq) PIK3δ und Caseinkinase CK1ε. PI3Kδ wird in normalen und malignen B-Zellen exprimiert; CK1ε wurde mit der Pathogenese von Krebszellen, einschließlich lymphatischer Malignome, in Verbindung gebracht. Umbralisib (Ukoniq) hemmte in biochemischen Assays auch eine mutierte Form von ABL1. Umbralisib (Ukoniq) hemmte in in-vitro-Studien die Zellproliferation, die CXCL12-vermittelte Zelladhäsion und die CCL19-vermittelte Zellmigration in Lymphomzelllinien.

Umbralisib (Ukoniq) erhielt von der Amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im Februar 2021 den Status einer bahnbrechenden Therapie (Breakthrough Therapy). Die FDA-Zulassung basierte auf zwei einarmigen Kohorten einer offenen, multizentrischen Multi-Kohorten-Studie, UTX-TGR-205 (NCT02793583), an 69 Teilnehmern mit marginaler Zonen-Lymphom (MZL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten, einschließlich einer Anti-CD20-haltigen Therapie, und bei 117 Teilnehmern mit follikulärem Lymphom (FL) nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien. Dem Antrag für Umbralisib (Ukoniq) wurde die vorrangige Prüfung für die Indikation Marginalzonen-Lymphom (MZL) und der Orphan-Drug-Status für die Behandlung von MZL und follikulärem Lymphom (FL) gewährt. Insbesondere hat die FDA Umbralisib (Ukoniq) zur Behandlung von Erwachsenen mit zwei Arten von Lymphomen zugelassen: i) Marginalzonen-Lymphom (MZL), wenn diese Art von Lymphomkrebs zurückgekehrt ist oder auf eine vorherige medizinische Behandlung nicht angesprochen hat, und ii) Follikuläres Lymphom (FL), wenn diese Art von Lymphomkrebs zurückgekehrt ist oder auf mindestens drei vorherige Behandlungen nicht angesprochen hat.

Wir sollten uns darüber im Klaren sein, dass dieses Medikament von Anfang an mit einem beeindruckenden Katalog schwerwiegender Nebenwirkungen aufwartete. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören erhöhtes Kreatinin, Durchfall-Kolitis, Müdigkeit, Übelkeit, Neutropenie, Erhöhung der Transaminasen, Muskel-Skelett-Schmerzen, Anämie, Thrombozytopenie, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit und Hautausschlag. Wenn man jedoch den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ (d. h. Abschnitt 5) des Drug Label Documents von Umbralisib (Ukoniq) liest, bekommt man ein Verständnis für die Schwere einiger dieser Ereignisse. Natürlich überwacht die FDA im Rahmen ihres Pharmakovigilanz-Programms all diese Auswirkungen kontinuierlich. Tatsächlich führten diese kontinuierlichen Untersuchungen Anfang Februar 2022 zur Identifizierung eines sogenannten „Sicherheitssignals“, das auf einen Zusammenhang zwischen Umbralisib (Ukoniq) und einem erhöhten Sterberisiko bei mit Umbralisib (Ukoniq) für ihren Lymphomkrebs behandelten Patienten hinweist..

Infolgedessen veröffentlichte die FDA am 3. Februar 2022 eine Arzneimittelsicherheitsmitteilung mit dem Titel „FDA untersucht ein mögliches erhöhtes Todesrisiko mit dem Lymphommedikament UKONIQ (Umbralisib)“. Im speziellen gab die FDA an, dass sie eine erste Überprüfung der Daten von UNITY durchgeführt habe, einer randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). Die Studie bewertet Umbralisib (Ukoniq) in Kombination mit einem monoklonalen Antikörper-Medikament, das auf ein spezifisches Protein namens CD

20 abzielt, im Vergleich zum Kontrollarm, in dem die Patienten eine Standardbehandlung erhielten. Die Ergebnisse zeigten ein möglicherweise erhöhtes Sterberisiko bei Patienten, welche die Kombination aus Umbralisib (Ukoniq) und dem monoklonalen Antikörper im Vergleich zum Kontrollarm erhielten. Die UNITY-Studie wurde bei CLL-Patienten durchgeführt, was keine zugelassene Anwendung ist, sondern eine Anwendung dieses Medikaments, die untersucht wird; Die FDA ist jedoch der Ansicht, dass diese Ergebnisse Auswirkungen auf die zugelassenen Anwendungen für MZL und FL haben. Darüber hinaus wertete die FDA die Ergebnisse der klinischen Studie mit dem Namen UNITY weiter aus. Die FDA gab an, dass sie künftig eine öffentliche Sitzung abhalten könnte, um diese Ergebnisse zu erörtern und die weitere Vermarktung von Umbralisib (Ukoniq) zu prüfen. Da diese Bewertungen noch andauern, wurde die Aufnahme neuer Patienten in andere laufende klinische Studien mit Umbralisib (Ukoniq) generell ausgesetzt, während die UNITY-Ergebnisse noch überprüft wurden und die endgültigen Schlussfolgerungen und Empfehlungen rechtzeitig mitgeteilt werden.

In der Zwischenzeit gab TG Therapeutics am 15. April 2022 die freiwillige Rücknahme von Umbralisib (Ukoniq) aus dem Verkauf für seine zugelassene Anwendung bei der Behandlung von Marginalzonen-Lymphomen und follikulären Lymphomen bekannt, hauptsächlich aufgrund des mit Umbralisib (Ukoniq) verbundenen erhöhten Todesrisikos. Darüber hinaus zog das Unternehmen den anhängigen Biologics License Application (BLA) und den ergänzenden New Drug Application (sNDA) für die Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleiner lymphatischer Leukämie (SLL) zurück, bei denen Umbralisib (Ukoniq) zusammen mit Ublituximab, bekannt als „ U2“-Schema, eingesetzt wurde. Die Entscheidung basierte auf den neuesten Gesamtüberlebensdaten (OS) aus der Phase-3-Studie Unity-CLL, die ein zunehmendes Ungleichgewicht beim OS zeigten.

Insgesamt veranschaulicht dieses Beispiel von Umbralisib (Ukoniq) das Risiko, das mit der Patientensicherheit verbunden ist, wenn Medikamente zur Linderung ungedeckter medizinischer Bedürfnisse von den Behörden durch beschleunigte, Notfall- oder Durchbruchsverfahren zugelassen werden, sehr oft basierend auf einer begrenzten Anzahl von Patienten die zugrunde liegenden klinischen Studien.

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