Tamoxifen: Wechselwirkung mit CYP2D6-Inhibitoren

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14. November 2010 –  Einer kürzlichen Mitteilung des BfArM entnehmen wir, dass die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen und starken Inhibitoren des Enzyms Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) möglichst vermieden werden sollte, da ansonsten eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann.

Auf Europäischer (EU)-Ebene wurde die potentielle Wechselwirkung von Tamoxifen mit Inhibitoren des Enzyms CYP2D6 und der potentielle Effekt von CYP2D6 Genvarianten auf das klinische Ansprechen von Brustkrebspatientinnen auf die Tamoxifentherapie wissenschaftlich untersucht und diskutiert.

Daten in der Literatur belegen eine pharmakokinetische Interaktion von Tamoxifen mit Inhibitoren des Enzyms CYP2D6, welches zu einer Reduzierung der Plasmakonzentration einer aktiven Form von Tamoxifen um 65-75% führt. Nach gleichzeitiger Verabreichung von Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (wie z.B. Paroxetin) wurde in Studien eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen gezeigt. In anderen Studien konnte dieser Effekt nicht nachgewiesen werden. Da ein reduzierter Effekt von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann, sollte eine gleichzeitige Gabe von starken CYP2D6-Inhibitoren möglichst vermieden werden. Zu den starken CYP2D6-Inhibitoren zählen unter anderem Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Cinacalcet und Bupropion.

In Bezug auf die Genvarianten des Enzyms CYP2D6 wird aufgezeigt, dass die vorliegenden publizierten Daten (hauptsächlich von postmenopausalen Patientinnen) zeigen, dass der Polymorphismus von CYP2D6 mit einem unterschiedlich starken Ansprechen auf Tamoxifen assoziiert sein kann. Der „Poor-Metabolizer”-Phänotyp kann dabei mit einem reduzierten Ansprechen einhergehen.

Gemaäss der Mitteilung des BfArM sei die Konsequenz für die Behandlung von langsamen Metabolisierern  derzeit noch nicht vollständig bekannt, und die zum jetzigen Zeitpunkt vorliegenden Daten würden keinen klaren klinischen Nutzen einer Testung (d.h. Genotypisierung von Patienten) für CYP2D6 zeigen um die Wirksamkeit und den Erfolg einer Tamoxifentherapie vorherzusagen. Daher  bestehe keine Evidenz für eine Empfehlung einer Genotypisierung vor Beginn einer Therapie mit Tamoxifen.

Zu diesem Aspekt möchte der Blog-Author zu bedenken geben, dass mit einer Genotypisierung wenigstens jene Patientien (d.h. der CYP2D6-“Poor Metabolizer”- Phänotyp-Gruppe zugehörend)  identifiziert werden können, welche mit grösster Wahrscheinlichkeit auf eine Tamoxifen-Therapie nicht oder schlecht ansprechen werden und daher einer alternativen, besser geeigneten Therapie zugeführt werden sollten. Ob dies im Sinne der betroffenen Patientinnen keinen klinischischen Nutzen darstellen soll, bezweifelt der Blog-Author ernsthaft.

Gemäss Mitteilung des BfArM sollen sowohl die mögliche Interaktion mit starken CYP2D6-Inhibitoren, als auch die Informationen zu den Genvarianten des Enzyms CYP2D6  entsprechend in den Fachinformationen und Gebrauchsinformationen von Tamoxifen wiedergegeben werden. Das BfArM wird zur Umsetzung in Kürze ein Stufenplanverfahren durchführen.

Patienten welche in die CYP2D6 “Poor Metabolizer” – Phänotyp-Gruppe fallen, tragen Genotypen wie CYP2D6*3/CYP2D6*3, CYP2D6*4/CYP2D6*4, CYP2D6*5/CYP2D6*5, oder CYP2D6*6/CYP2D6*6, um nur die wichtigsten zu nennen.

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Joseph Gut - thasso Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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