Seltene APOE-Genvarianten reduzieren das Alzheimer-Risiko

Last Updated on June 17, 2022 by Joseph Gut – thasso

17. Juni 2022 – Manchmal kann die Genetik von Patienten ganz schön verwirrend und/oder auch ungerecht sein. Allgemeiner Glaube bei Patienten und der allgemeinen Öffentlichkeit wäre, dass genetische Varianten für die Auslösung aller Arten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) verantwortlich sind und die Grundlage für die Anfälligkeit für die Entwicklung sehr vieler Krankheiten, einschließlich Krebs, bilden.

Und dann stößt man auf eine Studie wie die folgende, die darauf hinweist, dass seltene APOE-Genvarianten das Risiko von Patienten für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit um mehr als 60 % reduzieren. Zwei seltene Mutationen im APOE-Gen, nämlich APOE ε4 (R251G) und APOE ε3 (V236E), reduzieren das Risiko, an der Alzheimer-Krankheit zu erkranken, dramatisch, wie die Ergebnisse einer großen genetischen Assoziationsstudie zeigen.

APOE ε4 (R251G) ist eine neu identifizierte, risikomodifizierende Variante in der Lipidbindungsregion von APOE, die mit APOE ε4 vererbt wird und das Alzheimer-Krankheits-Risiko um mehr als 60 % reduziert. Offensichtlich ist APOE ε4 einer der stärksten genetischen Risikofaktoren für spät einsetzende Alzheimer-Krankheit, und die Identifizierung genetischer Varianten, die das damit verbundene Risiko ausgleichen, könnte ein neues Licht auf seine Rolle bei der Vorantreibung der Alzheimer-Krankheit werfen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie können hoffentlich zur Entwicklung neuer Medikamente führen, die die Wirkung dieser genetischen Varianten auf APOE nachahmen, um die Auswirkungen von APOE ε4 auf die Alzheimer-Krankheit-Pathologie zu verringern.

Die andere Variante, APOE ε3 (V236E), wird zusammen mit APOE ε3 vererbt und reduziert das Alzheimer-Krankheits-Risiko um mehr als 50 %. Es wurde zuvor gezeigt, dass es mit einer verringerten Alzheimer-Krankheit in kleineren Kohorten assoziiert ist, aber jetzt in einer viel größeren Population robuster bestätigt wird.

Sowohl R251G als auch V236E sind Missense-Varianten, die eine einzelne Aminosäure in der APOE-Proteinsequenz verändern. Sie sind außerordentlich selten; die geschätzte Populationshäufigkeit beträgt weniger als 0,1 %. Um diese seltenen Schutzvarianten zu identifizieren, haben die Forscher genetische Daten aus mehreren Studien mit 544.384 Personen ausgewertet, darunter 67.896 Personen mit Alzheimer-Krankheit, 28.484 stellvertretende Alzheimer-Krankheit-Fallpersonen (Personen mit einem Verwandten ersten Grades mit Alzheimer-Krankheit) und 340 ‘306 gesunde Kontrollpersonen. 

Die beiden Varianten waren mit einer mehr als zweifachen Reduktion des Alzheimer-Krankheits-Risikos verbunden, mit einem Odds Ratio von 0,44 für R251G und 0,37 für V236E. Darüber hinaus gab es bei V236E-Trägern eine 10,5-jährige Verzögerung im Alter des Beginns der Alzheimer-Krankheit im Vergleich zu Nicht-Trägern; Bei den R251G-Trägern gab es einen Trend zu einer Verzögerung von 6 Jahren. Bei beiden Varianten wuchs die kumulative Inzidenz der Alzheimer-Krankheit langsamer mit dem Alter. Die Forscher bemerken, dass die Lage dieser schützenden Varianten, d. h. in der Nähe des Carboxyl-terminalen Teils von APOE, Studien unterstützt, die darauf hindeuten, dass die C-terminale Domäne eine wichtige Rolle bei der Alzheimer-Krankheits-Pathogenese spielt.

Interessanterweise scheinen die genetischen Varianten APOE ε3 (V236E) und APOE ε4 (R251G) nicht die einzigen Varianten zu sein, die vor der Alzheimer-Krankheit schützen, da in früheren Berichten ähnliche Befunde APP A673T zugeschrieben wurden, einer allelischen Variante des das Amyloid-Vorläuferprotein kodierenden APP Gens.

Sehen sie hier eine Sequenz (leider in Englisch)  zu ähnlichen APOE-Geneffekten im Zusammenhang mit ihrer Herkunft/Ethnicity; das sind mehr als nur verblüffende Erkenntnisse: