Schützt die Genvariante HAQ-STING vor dem COPA-Syndrom?

Last Updated on March 12, 2025 by Joseph Gut – thasso

11. März 2025 – Schützt eine Genvariante vor dem COPA-Syndrom, einer verheerenden Erbkrankheit? Das COPA-Syndrom ist eine kürzlich beschriebene autosomal-dominante angeborene Immundefekterkrankung, die durch hohe Titer von Autoantikörpern und interstitielle Lungenerkrankung gekennzeichnet ist. Viele Betroffene leiden zusätzlich an Arthritis und Nephritis. Die Erkrankung beginnt meist im frühen Kindesalter und weist einzigartige Krankheitsmerkmale auf, darunter eine manchmal schleichende Alveolarblutung, die Bildung von Lungenzysten und eine fortschreitende Lungenfibrose bei unspezifischer interstitieller Pneumonie, lymphozytäre interstitielle Pneumonie und Trommelschlegelfinger.

Seit über 15 Jahren versucht Dr. Shum, Pneumologe an der UC San Francisco, die verheerenden Folgen einer seltenen genetischen Erkrankung, des COPA-Syndroms, in den betroffenen Familien zu verstehen. Während viele Träger der entsprechenden Mutation bereits im Kindesalter schwere Lungenblutungen entwickeln, erkranken andere nie. Das COPA-Syndrom ist insgesamt selten und betrifft in den USA möglicherweise einige Tausend Menschen, von denen viele nicht diagnostiziert werden. Die Entdeckung der COPA-Mutation löste weltweite Bemühungen aus, das Bewusstsein für die Krankheit zu schärfen, sie zu verstehen und an einer Heilung zu arbeiten.

Dr. Shum und ein Team von Mitarbeitern haben nun eine Variante eines separaten Gens entdeckt, die das COPA-Syndrom verhindert. Besonders interessant ist, dass das Team feststellte, dass einige Verwandte von COPA-Patienten trotz der krankheitsverursachenden Mutation des COPA-Gens gesund blieben, da sie zusätzlich eine schützende Variante eines anderen Gens namens HAQ-STING aufwiesen. Als die Wissenschaftler die schützende Variante in erkrankte COPA-Lungenzellen einbauten, erholten sich die Zellen.

Im Hinblick auf die klinische Behandlung von COPA-Patienten könnte diese Entdeckung eine neue Gentherapie für eine Erkrankung einleiten, die derzeit nur mit häufiger Intensivbehandlung und Immunsuppressiva behandelt werden kann. Die Forscher sind daher überzeugt, dass HAQ-STING ein gentherapeutisches Instrument und ein klarer Schritt in Richtung einer Heilung des COPA-Syndroms sein könnte, so Dr. Shum, der leitende Autor der im Journal of Experimental Medicine erschienenen Arbeit über den dominanten Schutz durch HAQ-STING-Allele vor der klinischen Penetranz des COPA-Syndroms.

Die Entdeckung der Rolle von HOA-STING beruht auf klinischen Beobachtungen: Bei einer Mutation von COPA, wie sie bei Menschen mit COPA-Syndrom auftritt, funktionierte STING nicht mehr. Jeder Mensch benötigt STING, um gelegentliche Infektionen abzuwehren und Viren loszuwerden. Bei Patienten mit COPA-Syndrom ist STING jedoch ständig aktiv. Dies verursacht starke Entzündungen und schädigt aus noch nicht ganz geklärten Gründen Lunge, Nieren und Gelenke, erklärte Dr. Shum. Die Forscher wussten jedoch, dass STING eine Variante namens HAQ-STING aufweist, die bei über einem Drittel der Bevölkerung auftritt. Sie fragten sich, ob dies die Auswirkungen der COPA-Mutation neutralisieren und ihre uneinheitlichen Auswirkungen auf Familien erklären könnte. Um ihre Hypothese zu testen, benötigten sie die Mitarbeit von Dutzenden von Patienten und deren gesunden Familienmitgliedern.

Eine dieser Familien war die eines Mädchens in der Notaufnahme, das schwere Lungenblutungen erlitt. Die Ursache ihrer Erkrankung war unklar. Dr. Shum vermutete eine genetische Ursache, als die Mutter des Mädchens berichtete, dass ihre Schwester nahezu identische Symptome aufwies. Beide Schwestern hatten seit ihrer frühen Kindheit regelmäßig die Notaufnahmen der UCSF aufgesucht, um sich wegen ihrer ungewöhnlichen Kombination aus lebensbedrohlichen Lungenblutungen und rheumatoider Arthritis behandeln zu lassen. Die Ärzte untersuchten, wie weit sich diese Symptome im Familienstammbaum des Mädchens erstreckten und untersuchten auch weit entfernte Familienmitglieder und Patienten außerhalb ihrer Familie aus aller Welt.

Insgesamt sammelten die Forscher Gesundheitsakten und DNA-Proben von 26 Patienten mit COPA-Syndrom aus aller Welt. Neun gesunde Angehörige von Patienten mit der COPA-Mutation unterzogen sich zudem mehreren Tests, darunter CT-Scans und Blutuntersuchungen auf Entzündungen, um sicherzustellen, dass sie keine Krankheitssymptome aufwiesen. Anschließend sequenzierte das Team das STING-Gen bei jedem Patienten und Angehörigen. Sie stellten fest, dass alle gesunden Angehörigen HAQ-STING besaßen, während keiner der COPA-Syndrom-Patienten es aufwies. Dies ist der erste Bericht über ein gemeinsames Allel, das vollständigen Schutz vor einer schweren, seltenen genetischen Erkrankung bietet. Anschließend erweiterten die Forscher ihre Untersuchungen auf einen In-vitro-Ansatz, indem sie Lungenzellen eines Patienten mit COPA-Syndrom entnahmen und diese mit HAQ-STING behandelten – ähnlich einer Gentherapie in der Petrischale. Obwohl diese Zellen bereits andere Formen von STING aufwiesen, brachte die Zugabe von HAQ-STING ihre Immunsignale wieder ins Gleichgewicht. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass HAQ-STING Teil einer gentherapeutischen Behandlung von Patienten mit COPA-Syndrom sein könnte. Eine spannende klinische Perspektive

Hier sehen Sie eine Sequenz zur HAQ-STING-Entdeckung (in Englisch):

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