Schisi orofacciali: le varianti genetiche possono rivelare come si formano?

Last Updated on Aprile 21, 2025 by Joseph Gut – thasso

20 aprile 2025 – Le schisi orofacciali (ovvero labbro leporino e palatoschisi) sono tra i difetti congeniti più comuni, con un’incidenza di circa un neonato su 1.050 negli Stati Uniti. Tuttavia, sono altrettanto frequenti in tutto il mondo, con frequenze leggermente diverse in determinate popolazioni. Si ritiene che questi difetti, che si manifestano quando i tessuti che formano il labbro o il palato non si uniscono completamente, siano causati da una combinazione di fattori genetici e ambientali.

I ricercatori del Massachusetts Institut of Technology (MIT) hanno ora scoperto come una variante genetica spesso presente nelle persone con queste malformazioni facciali porti allo sviluppo di labbro leporino e palatoschisi. Eliezer Calo, professore associato di biologia al MIT, è l’autore principale della pubblicazione, pubblicata sull’American Journal of Human Genetics. I loro risultati suggeriscono che la variante riduce la fornitura di RNA transfer (tRNA) alle cellule, una molecola fondamentale per l’assemblaggio delle proteine. Quando ciò accade, le cellule embrionali del viso non sono in grado di fondersi per formare il labbro e il palato.

I ricercatori hanno affermato che fino ad ora nessuno aveva fatto la connessione che hanno ipotizzato loro. Si sapeva che questo particolare gene faceva parte del complesso coinvolto nello splicing dell’RNA transfer, ma non era chiaro se svolgesse un ruolo così cruciale per questo processo e per lo sviluppo del viso. Senza il gene dell’RNA elicasi ATP-dipendente, noto come DDX1, alcuni RNA transfer non possono più trasportare amminoacidi al ribosoma per produrre nuove proteine. Se le cellule non riescono a processare correttamente questi tRNA, i ribosomi non possono più produrre proteine, secondo Michaela Bartusel, ricercatrice del MIT e autrice principale dello studio.

Varianti genetiche

Il labbro leporino e la palatoschisi, note anche come schisi orofacciali, possono essere causate da mutazioni genetiche. Pertanto, sono stati identificati molti geni che contribuiscono all’incidenza di casi isolati di labiopalatoschisi. Tra questi, in particolare, varianti di sequenza nei geni IRF6, PVRL1 e MSX1. Tuttavia, finora, la comprensione delle complessità genetiche coinvolte nei processi/percorsi molecolari della morfogenesi delle schisi orofacciali rimane aperta, soprattutto perché è noto che sono influenzate anche da fattori ambientali, hanno osservato i ricercatori. Cercare di individuare cosa potrebbe essere influenzato è stato molto impegnativo in questo contesto.

Per scoprire i fattori genetici che influenzano una particolare malattia, gli scienziati spesso eseguono studi di associazione genomica (GWAS), che possono rivelare varianti che si trovano più spesso nelle persone affette da una particolare malattia rispetto alle persone che non ne sono affette. Per le schisi orofacciali, alcune delle varianti genetiche che si sono regolarmente riscontrate nei GWAS sembravano trovarsi in una regione del DNA che non codifica per proteine. In questo studio, il team del MIT si è proposto di capire come le varianti in questa regione possano influenzare lo sviluppo di malformazioni facciali.

I loro studi hanno rivelato che queste varianti si trovano in una regione enhancer chiamata e2p24.2. Gli enhancer sono segmenti di DNA che interagiscono con i geni che codificano proteine, contribuendo ad attivarli legandosi ai fattori di trascrizione che attivano l’espressione genica. I ricercatori hanno scoperto che questa regione è in stretta prossimità di tre geni, suggerendo che potrebbe controllarne l’espressione. Uno di questi geni era già stato escluso come fattore che contribuisse alle malformazioni facciali, mentre un altro aveva già dimostrato di avere una correlazione. In questo studio, i ricercatori si sono concentrati sul terzo gene, noto come DDX1. DDX1, si è scoperto, è necessario per lo splicing delle molecole di RNA transfer (tRNA), che svolgono un ruolo fondamentale nella sintesi proteica. Ogni molecola di RNA transfer trasporta uno specifico amminoacido al ribosoma, una struttura cellulare che unisce gli amminoacidi per formare le proteine, in base alle istruzioni trasmesse dall’RNA messaggero.

Sebbene nel genoma umano siano presenti circa 400 diversi tRNA, solo una frazione di questi tRNA richiede lo splicing, e sono proprio questi i tRNA maggiormente colpiti dalla perdita di DDX1. Questi tRNA trasportano quattro diversi amminoacidi e i ricercatori ipotizzano che questi quattro amminoacidi possano essere particolarmente abbondanti nelle proteine ​​di cui le cellule embrionali che formano il volto hanno bisogno per svilupparsi correttamente.

Quando i ribosomi necessitano di uno di questi quattro amminoacidi, ma nessuno di essi è disponibile, il ribosoma può bloccarsi e la proteina non viene prodotta. I ricercatori stanno ora esplorando quali proteine ​​potrebbero essere maggiormente colpite dalla perdita di questi amminoacidi. Intendono anche studiare cosa accade all’interno delle cellule quando i ribosomi si bloccano, nella speranza di identificare un segnale di stress che potrebbe potenzialmente essere bloccato e aiutare le cellule a sopravvivere.

Malfunzionamento del tRNA

Sebbene questo sia il primo studio a collegare il tRNA alle malformazioni craniofacciali, studi precedenti hanno dimostrato che mutazioni che compromettono la formazione dei ribosomi possono portare a difetti simili. Studi hanno anche dimostrato che l’interruzione della sintesi del tRNA, causata da mutazioni negli enzimi che legano gli amminoacidi al tRNA o in proteine ​​coinvolte in una fase precedente dello splicing del tRNA, può portare a disturbi del neurosviluppo.

È stato dimostrato che difetti in altri componenti del percorso del tRNA sono associati a disturbi del neurosviluppo, osservano i ricercatori. Un interessante parallelismo tra questi due è che le cellule che formano il viso provengono dalla stessa sede delle cellule che formano i neuroni, quindi sembra che queste cellule siano molto suscettibili ai difetti del tRNA.

I ricercatori sperano ora di esplorare se i fattori ambientali legati ai difetti congeniti orofacciali influenzino anche la funzione del tRNA. Alcuni dei loro studi preliminari hanno scoperto che lo stress ossidativo – un accumulo di radicali liberi dannosi – può portare alla frammentazione delle molecole di tRNA.

Lo stress ossidativo può verificarsi nelle cellule embrionali in seguito all’esposizione all’etanolo, come nella sindrome alcolica fetale, o se la madre sviluppa il diabete gestazionale.

I ricercatori ritengono che valga la pena cercare mutazioni che potrebbero causare questo problema dal punto di vista genetico, ma in futuro amplieranno la ricerca anche ai fattori ambientali che hanno gli stessi effetti sulla funzione del tRNA, per poi valutare quali precauzioni potrebbero essere in grado di prevenire eventuali effetti sui tRNA.

Vedi qui una sequenza sulle schisi orofacciali e la vita ad esse correlata:

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