SARS-CoV-2-Delta Variante: Resistenzmutationen nach Einsatz von Sotrovimab

SARS-CoV-2-Delta Variante: Resistenzmutationen nach Einsatz von Sotrovimab

Last Updated on April 12, 2022 by Joseph Gut – thasso

12. April 2022 – Sotrovimab, das unter dem Markennamen Xevudy vertrieben wird, ist ein monoklonaler Antikörper, der unter Notfallzulassung (EUA) der FDA und ähnlichen Dringlichkeitszulassungen mehrerer Arzneimittelzulassungsbehörden weltweit für die Behandlung von Patienten erhältlich war (ist), bei denen das Risiko eines Fortschreitens der Covid-19 Erkrankung hin zu einem schweren oder tödlichen Verlauf besteht. Es wird angenommen, dass Sotrovimab alle Sarbecoviren, einschließlich SARS-CoV-2, neutralisiert, indem es an ein hochkonserviertes Epitop innerhalb der Rezeptorbindungsdomäne bindet. Die Verwendung von SARS-CoV-2-spezifischen monoklonalen Antikörpern zum Angriff auf ein einzelnes virales Epitop erfordert jedoch Vorsicht, da das Risiko einer schnellen Entwicklung von Mutationen besteht, die nach Exposition gegenüber solchen Antikörpern Resistenz verleihen. 

In der Tat beobachteten australische Virologen, dass Sotrovimab eine arzneimittelresistente Mutation verursachen kann, wie sie in einem sehr aktuellen Bericht an das New England Journal of Medicine (NEJM) im März 2022 beschreiben. Der Bericht zeigt, dass anscheinend Mutationen an viralen Genompositionen S:E340K/ A/V und S:P337L/T mit einer Verringerung der Neutralisierung durch Sotrovimab um den Faktor 100 bis 297 in Verbindung gebracht werden. Die Forscher untersuchten in ihrer Studie die ersten 100 aufeinanderfolgenden Patienten, die Sotrovimab in Gesundheitseinrichtungen im Western Sydney Local Health District in New South Wales, Australien, während des Ausbruchs der B.1.617.2 (Delta)-Variante zwischen August und November 2021 erhielten. Sie identifizierten 8 Patienten (R001 bis R008) mit Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR)-Assays, die anhaltend positiv für SARS-CoV-2 waren und bei denen Atemwegsproben vor und nach der Anwendung von Sotrovimab entnommen wurden.

Die Genomanalyse zeigte, dass 4 dieser 8 Patienten (R001 bis R004) innerhalb von 6 bis 13 Tagen nach Erhalt von Sotrovimab zuvor definierte Mutationen der Rezeptorbindungsdomäne aufwiesen. Mutationen in S:E340 entwickelten sich bei allen 4 Patienten, Ergebnisse, die mit denen der Covid-19 Monoclonal Antibody Efficacy Trial  Intent to Care Early (COMET-ICE) klinischen Studie übereinstimmten. Die Kulturen dieser Patienten blieben 23, 24, 12 bzw. 15 Tage nach Erhalt von Sotrovimab positiv. Read-Häufigkeiten von S:E340K/A/V-Mutationen nahmen im Verlauf der Infektion zu; der Anteil der Viruspopulation, die S:E340K/A/V trägt, überstieg 75 % an Tag 7 bei Patient R002, an Tag 13 bei Patient R003 und an Tag 37 bei Patient R004. Außerdem entwickelte sich bei Patient R002 an Position P337L nach Fixierung der S:E340K-Mutation eine Minoritätsvariante. Eine retrospektive Überprüfung von 11.841 SARS-CoV-2-Genomen in der Datenbank der Global Initiative on Sharing All Influenza Data (eine Website zum Zusammenstellen von Sequenzdaten zu Viren), die in New South Wales, Australien, gemeldet wurde, identifizierte 4 weitere Patienten mit S:E340-Mutationen. Bei einem Patienten wurde das SARS-CoV-2-Genom 5 Tage nach der Sotrovimab-Behandlung und bei einem anderen Patienten 11 Tage nach der Behandlung nachgewiesen. 

Insgesamt zeigen diese Daten die Persistenz von lebensfähigem SARS-CoV-2 bei Patienten nach Sotrovimab-Infusionen und die schnelle Entwicklung von Spike-Genmutationen, die mit einer hochgradigen Sotrovimab-Resistenz in vitro verbunden sind. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Überwachung der anti-Covid-19 Therapien mit monoklonalen Antikörpern. In Tat und Wahrheit ist Sotrovimab zwar einer der wenigen monoklonalen Antikörper mit beibehaltener Aktivität gegen die Variante B.1.1.529 (Omicron) ist, jedoch offenbar nicht frei von der Entwicklung von Resistenzen.

Die genomische Überwachung von Patienten, welche monoklonale Antikörper zur Behandlung einer SARS-CoV-2-Infektion erhalten, ist angezeigt, um das Risiko eines Behandlungsversagens und die Übertragung potenziell resistenter SARS-CoV-2-Varianten im Gesundheitswesen zu minimieren, da gemäss vorliegender Studie in gewissen Fällen SARS-CoV-2 bis zu 24 Tage nach der Behandlung mit Sotrovimab isoliert werden kann. Einfach gesagt: Wir wissen noch nicht alles über dieses spezielle Virus, und wir sollten auf allen Ebenen wachsam bleiben. In alle Richtungen. 

Sehen sie hier eine kurze Sequenz zu möglichen klinischen Aspekten von Xevudy (Sotrovimab):

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Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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