Puntuación predictiva: la genética detrás de la resistencia a los fármacos contra el cáncer

Last Updated on diciembre 18, 2024 by Joseph Gut – thasso

17 de diciembre de 2024 – Ochenta y siete años después de la puesta en marcha de la Ley Nacional del Cáncer en los Estados Unidos El tratamiento del cáncer, que se inició con la intención de combatirlo a nivel nacional y a pesar de los importantes avances logrados, a menudo no es suficiente: entre el 50% y el 80% de los pacientes no responden al tratamiento y más de 600.000 personas mueren por cáncer cada año en los Estados Unidos. Uno de los mayores problemas en la lucha contra el cáncer es su tendencia a desarrollar resistencia a los fármacos contra el cáncer durante el tratamiento.

Una investigación genética muy reciente debería ayudar a superar estos problemas con una puntuación predictiva de 36 genes de resistencia a los fármacos contra el cáncer que anticipa y/o predice los resultados de la terapia contra el cáncer. El objetivo es que los médicos puedan predecir el éxito de los tratamientos personalizados contra el cáncer, garantizando que cada paciente reciba la atención más eficaz.

El desafío para los investigadores fue la naturaleza diversa de la enfermedad. Hay cientos de tipos diferentes de cáncer, que se caracterizan por el tipo específico de célula del que se originan. Incluso los pacientes con el mismo tipo de cáncer requieren tratamientos personalizados debido a factores únicos como la predisposición genética, el estilo de vida y la respuesta inmunitaria, es decir, los muchos factores de confusión además de la genética. Desarrollaron un flujo de trabajo para identificar genes cuya expresión se correlacionaba positivamente con la resistencia a los fármacos contra el cáncer en líneas celulares cancerosas con el fin de abordar los resultados terapéuticos desde la remisión completa hasta la resistencia al tratamiento, que en gran medida son impredecibles hasta la fecha.

Para abordar esta complejidad, un equipo de investigación de la Universidad de Alabama en Birmingham publicó recientemente su estudio que buscaba identificar patrones genéticos dentro de esta aparente aleatoriedad. Aprovecharon bases de datos de células cancerosas establecidas, incluidas la Genómica de la Sensibilidad a los Fármacos en el Cáncer (GDSC), el Portal de Respuesta Terapéutica del Cáncer (CTRP) y el Catálogo de Mutaciones Somáticas en Cánceres (COSMIC) para investigar si los niveles de expresión genética se correlacionan con la respuesta a los fármacos en varias líneas celulares cancerosas. GDSC y CTRP

proporcionan información sobre la sensibilidad de las diferentes líneas celulares a varios fármacos contra el cáncer, mientras que COSMIC cataloga su expresión genética. Los investigadores estudiaron 777 líneas celulares cancerosas que estaban presentes en ambas bases de datos y encontraron 36 genes vinculados con la resistencia a los fármacos contra el cáncer.

De hecho, se ha descubierto que uno de estos genes, el FAM129B, es especialmente importante en la resistencia a los fármacos por parte de las células cancerosas. Este hallazgo coincide con estudios experimentales previos sobre el FAM129B, lo que valida la eficacia del enfoque analítico empleado en este estudio denominado UAB. El grupo de investigación desarrolló una puntuación combinada, denominada UAB36, utilizando los 36 genes más vinculados a la resistencia a los fármacos. Descubrieron que la puntuación poligénica UAB36 mostraba una correlación superior con la resistencia relativa a varios fármacos contra el cáncer en comparación con las puntuaciones poligénicas existentes. Los investigadores aplicaron el UAB36 para predecir la expresión de genes vinculados con la resistencia del cáncer de mama al tamoxifeno, un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento del cáncer de mama. El UAB36 mostró sistemáticamente una mayor eficacia en comparación con un enfoque de un solo gen. El UAB36 también superó las firmas genéticas establecidas como ENDORSE y PAM50 en su correlación con la resistencia al tamoxifeno en las células de cáncer de mama.

El estudio pasó de los estudios de líneas celulares a la aplicación como herramienta de pronóstico cuando los investigadores utilizaron la puntuación UAB36 para predecir el resultado de las pacientes en tres cohortes diferentes de pacientes reales de cáncer de mama tratadas con tamoxifeno. Encontraron que las pacientes con puntuaciones UAB36 altas mostraron una supervivencia peor independientemente de la edad de la paciente y el estadio del tumor, en consonancia con la expectativa de que esta puntuación predice una mayor resistencia al tamoxifeno. Los tumores con UAB36 alto mostraron un enriquecimiento de conjuntos de genes asociados con la resistencia a múltiples fármacos. Esto establece a UAB36 como un biomarcador prometedor para predecir la resistencia a los fármacos contra el cáncer y la supervivencia deficiente.

UAB36 tiene potencial como herramienta para la medicina personalizada y teragenómica, ayudando a identificar a las pacientes con mayor riesgo de resistencia al tamoxifeno y supervivencia deficiente, lo que sugiere que estas pacientes se beneficiarán de estrategias de tratamiento alternativas. El estudio proporciona un mapa para ayudar a los médicos a elegir el mejor tratamiento contra el cáncer y predecir los resultados para cada paciente, aunque esto tiene que ser validado por un ensayo clínico prospectivo.

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