Punteggio predittivo: la genetica alla base della resistenza ai farmaci antitumorali

Last Updated on Dicembre 18, 2024 by Joseph Gut – thasso

15 dicembre 2024 – Ottantasette anni dopo il lancio del National Cancer Act negli Stati Uniti con l’intenzione di una lotta nazionale contro cancro, e nonostante nonostante i progressi significativi, il trattamento del cancro spesso risulta insufficiente, con il 50%-80% dei pazienti che non rispondono al trattamento e più di 600.000 decessi per cancro all’anno negli Stati Uniti. Uno dei maggiori problemi nella lotta al cancro è la sua tendenza a sviluppare resistenza ai farmaci antitumorali durante il trattamento.

La nuovissima ricerca genetica dovrebbe aiutare a superare tali problemi con un punteggio predittivo di 36 geni di resistenza ai farmaci antitumorali che anticipa e/o predice i risultati della terapia del cancro. L’obiettivo è che i medici possano prevedere il successo dei trattamenti personalizzati per il cancro, assicurando che ogni paziente riceva le cure più efficaci.

La sfida per i ricercatori era la natura diversificata della malattia. Esistono centinaia di diversi tipi di cancro, caratterizzati dal tipo specifico di cellula da cui hanno origine. Anche i pazienti con lo stesso tipo di cancro richiedono trattamenti personalizzati a causa di fattori unici come predisposizione genetica, stile di vita e risposta immunitaria, ovvero i numerosi fattori confondenti oltre alla genetica. Hanno sviluppato un flusso di lavoro per identificare i geni la cui espressione era correlata positivamente alla resistenza ai farmaci antitumorali nelle linee cellulari tumorali, al fine di affrontare i risultati terapeutici dalla remissione completa alla resistenza al trattamento, che sono in gran parte imprevedibili fino ad oggi.

Per affrontare questa complessità, un team di ricerca presso l’Università dell’Alabama a Birmingham ha recentemente pubblicato il proprio studio che ha cercato di identificare geneticamente i modelli all’interno di questa apparente casualità. Hanno sfruttato i database di cellule tumorali consolidati, tra cui Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC), Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) e Catalogue of Somatic Mutations in Cancers (COSMIC), al fine di indagare se i livelli di espressione genica siano correlati alla risposta ai farmaci in varie linee cellulari tumorali. GDSC e CTRP

forniscono informazioni su quanto siano sensibili diverse linee cellulari a vari farmaci antitumorali, mentre COSMIC cataloga la loro espressione genica. Le ricerche hanno studiato 777 linee cellulari tumorali presenti in entrambi i database e hanno trovato 36 geni collegati alla resistenza ai farmaci antitumorali.

Infatti, uno di questi geni, FAM129B, è risultato essere particolarmente importante nella resistenza ai farmaci da parte delle cellule tumorali. Questa scoperta è in linea con precedenti studi sperimentali su FAM129B, convalidando l’efficacia dell’approccio analitico impiegato in questo cosiddetto studio UAB. Il gruppo di ricerca ha sviluppato un punteggio combinato, denominato UAB36, utilizzando i 36 geni maggiormente collegati alla resistenza ai farmaci. Hanno scoperto che il punteggio poligenico UAB36 ha mostrato una correlazione superiore con la resistenza relativa a vari farmaci antitumorali rispetto ai punteggi poligenici esistenti. I ricercatori hanno applicato UAB36 per prevedere l’espressione dei geni collegati alla resistenza del cancro al seno contro il tamoxifene, un farmaco ampiamente utilizzato per il trattamento del cancro al seno. UAB36 ha mostrato costantemente un’efficacia maggiore rispetto a un approccio basato su un singolo gene. UAB36 ha anche superato le firme genetiche consolidate come ENDORSE e PAM50 nella sua correlazione con la resistenza al tamoxifene nelle cellule del cancro al seno.

 Lo studio è passato dagli studi sulle linee cellulari all’applicazione come strumento prognostico quando i ricercatori hanno utilizzato il punteggio UAB36 per prevedere l’esito del paziente in tre diverse coorti di pazienti con cancro al seno effettivo trattate con tamoxifene. Hanno scoperto che i pazienti con punteggi UAB36 elevati hanno mostrato una sopravvivenza più scarsa indipendentemente dall’età del paziente e dallo stadio del tumore, in linea con l’aspettativa che questo punteggio preveda una maggiore resistenza al tamoxifene. I tumori con UAB36 elevato hanno mostrato un arricchimento di set di geni associati a resistenza a più farmaci. Ciò stabilisce UAB36 come un promettente biomarcatore per prevedere la resistenza ai farmaci antitumorali e la scarsa sopravvivenza.

UAB36 ha il potenziale come strumento per la medicina personalizzata e teragenomica, aiutando a identificare i pazienti a più alto rischio di resistenza al tamoxifene e scarsa sopravvivenza, suggerendo che questi pazienti trarranno beneficio da strategie di trattamento alternative. Lo studio fornisce una mappa per aiutare i medici a scegliere il miglior trattamento contro il cancro e prevedere gli esiti per ciascun paziente, sebbene ciò debba essere convalidato da uno studio clinico prospettico.

Ecco una sequenza sulla resistenza ai farmaci antitumorali:

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