Predictiver Score: Genetik hinter der Resistenz gegen Krebsmedikamente

Last Updated on December 17, 2024 by Joseph Gut – thasso

15. Dezember 2024 – 87 Jahre nach der Einführung des National Cancer Act in den Vereinigten Staaten mit der Absicht eines nationalen Kampfes gegen den Krebs ist trotz erheblicher Fortschritte oft unzureichend. 50 bis 80 % der Patienten sprechen nicht auf die Behandlung an und in den USA sterben jährlich über 600.000 Menschen an Krebs. Eines der größten Probleme bei der Krebsbekämpfung ist die Tendenz zur Entwicklung einer Resistenz gegen Krebsmedikamente während der Behandlung.

Ganz neue genetische Forschung soll dazu beitragen, solche Probleme zu überwinden. Dazu wird ein 36-Gene-Prognosescore für die Resistenz gegen Krebsmedikamente entwickelt, der die Ergebnisse der Krebstherapie vorhersagt und/oder vorhersagt. Ziel ist es, dass Kliniker den Erfolg personalisierter Krebsbehandlungen vorhersagen und so sicherstellen können, dass jeder Patient die wirksamste Behandlung erhält.

Die Herausforderung für die Forscher bestand in der Vielfältigkeit der Krankheit. Es gibt Hunderte verschiedener Krebsarten, die durch den spezifischen Zelltyp gekennzeichnet sind, aus dem sie stammen. Sogar Patienten mit derselben Krebsart benötigen aufgrund einzigartiger Faktoren wie genetischer Veranlagung, Lebensstil und Immunreaktion, d. h. der vielen Störfaktoren neben der Genetik, eine personalisierte Behandlung. Sie entwickelten einen Workflow zur Identifizierung von Genen, deren Expression positiv mit der Resistenz gegen Krebsmedikamente in Krebszelllinien korrelierte, um die therapeutischen Ergebnisse von vollständiger Remission bis hin zur Resistenz gegen die Behandlung anzugehen, die bislang weitgehend unvorhersehbar sind.

Um diese Komplexität anzugehen, veröffentlichte ein Forschungsteam der University of Alabama in Birmingham kürzlich seine Studie, in der es darum ging, genetische Muster innerhalb dieser scheinbaren Zufälligkeit zu identifizieren. Sie nutzten etablierte Krebszelldatenbanken – darunter Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC), Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) und Catalogue of Somatic Mutations in Cancers (COSMIC), um zu untersuchen, ob die Genexpressionswerte mit der Arzneimittelreaktion in verschiedenen Krebszelllinien korrelieren. GDSC und CTRP

liefern Informationen darüber, wie empfindlich verschiedene Zelllinien auf verschiedene Krebsmedikamente reagieren, während COSMIC ihre Genexpression katalogisiert. Die Forscher untersuchten 777 Krebszelllinien, die in beiden Datenbanken vorhanden waren, und fanden 36 Gene, die mit der Resistenz gegen Krebsmedikamente in Verbindung stehen.

Tatsächlich stellte sich heraus, dass eines dieser Gene, FAM129B, besonders wichtig für die Arzneimittelresistenz von Krebszellen ist. Dieser Befund steht im Einklang mit früheren experimentellen Studien zu FAM129B und bestätigt die Wirksamkeit des in dieser sogenannten UAB-Studie verwendeten analytischen Ansatzes. Die Forschungsgruppe entwickelte einen kombinierten Score namens UAB36 unter Verwendung der 36 Gene, die am stärksten mit Arzneimittelresistenz verbunden sind. Sie fanden heraus, dass der polygene Score UAB36 im Vergleich zu bestehenden polygenen Scores eine bessere Korrelation mit der relativen Resistenz gegen verschiedene Krebsmedikamente zeigte. Die Forscher verwendeten UAB36, um die Expression von Genen vorherzusagen, die mit der Resistenz von Brustkrebs gegen Tamoxifen verbunden sind, ein Medikament, das häufig zur Behandlung von Brustkrebs eingesetzt wird. UAB36 zeigte im Vergleich zu einem Einzelgenansatz durchweg eine höhere Wirksamkeit. UAB36 übertraf auch etablierte Gensignaturen wie ENDORSE und PAM50 in seiner Korrelation mit der Tamoxifenresistenz in Brustkrebszellen.

Die Studie ging von den Zelllinienstudien zur Anwendung als Prognoseinstrument über, als die Forscher den UAB36-Score verwendeten, um das Patientenergebnis in drei verschiedenen Kohorten tatsächlicher Brustkrebspatientinnen vorherzusagen, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Sie fanden heraus, dass Patienten mit hohen UAB36-Scores unabhängig vom Alter der Patientin und dem Tumorstadium eine geringere Überlebenschance hatten, was mit der Erwartung übereinstimmt, dass dieser Score eine höhere Resistenz gegen Tamoxifen vorhersagt. Die Tumoren mit hohem UAB36 zeigten eine Anreicherung von Gensätzen, die mit multipler Arzneimittelresistenz verbunden sind. Dies macht UAB36 zu einem vielversprechenden Biomarker zur Vorhersage von Resistenzen gegen Krebsmedikamente und geringer Überlebenschance.

UAB36 hat das Potenzial als Instrument für personalisierte und theragenomische Medizin, da es dabei hilft, Patienten mit einem höheren Risiko einer Tamoxifenresistenz und geringer Überlebenschance zu identifizieren, was darauf hindeutet, dass diese Patienten von alternativen Behandlungsstrategien profitieren werden. Die Studie bietet eine Karte, die Ärzten dabei hilft, die beste Krebsbehandlung auszuwählen und die Ergebnisse für jede Patientin vorherzusagen, obwohl dies durch eine prospektive klinische Studie bestätigt werden muss.

Sehen Sie sich hier eine kurze Sequenz zur Resistenz gegen Krebsmedikamente an:

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