Pontuação Preditiva: Genética por detrás da resistência aos medicamentos anticancerígenos

Last Updated on Dezembro 18, 2024 by Joseph Gut – thasso

17 de dezembro de 2024 – Oitenta e sete anos após o lançamento da Lei Nacional do Cancro nos Estados Unidos com a intenção de um combate nacional contra o cancro, e apesar do progresso significativo, o tratamento do cancro fica muitas vezes aquém, com 50% a 80% dos doentes que não respondem ao tratamento e mais de 600.000 mortes por cancro anualmente nos EUA. Um dos maiores problemas no combate ao cancro é a tendência para desenvolver resistência aos medicamentos anticancerígenos durante o tratamento.

Pesquisas genéticas muito recentes deverão ajudar a ultrapassar estes problemas com uma pontuação preditiva de 36 genes de resistência a medicamentos anticancerígenos, que antecipa e/ou prevê os resultados da terapia contra o cancro. O objetivo é que os médicos possam prever o sucesso dos tratamentos personalizados contra o cancro, garantindo que cada paciente recebe os cuidados mais eficazes.

O desafio para os investigadores foi a natureza diversa da doença. Existem centenas de tipos diferentes de cancro, caracterizados pelo tipo específico de célula de onde são originários. Mesmo os doentes com o mesmo tipo de cancro necessitam de tratamentos personalizados devido a fatores únicos como a predisposição genética, o estilo de vida e a resposta imunitária, ou seja, os muitos fatores de confusão para além da genética. Desenvolveram um fluxo de trabalho para identificar genes cuja expressão se correlacionou positivamente com a resistência aos medicamentos anticancerígenos em linhas celulares cancerígenas, a fim de abordar os resultados terapêuticos desde a remissão completa até à resistência ao tratamento, que são em grande parte imprevisíveis até o momento.

Para fazer face a esta complexidade, uma equipa de investigação da Universidade do Alabama em Birmingham publicou recentemente o seu estudo que procurou identificar geneticamente padrões dentro desta aparente aleatoriedade. Aproveitaram bases de dados de células cancerígenas estabelecidas – incluindo a Genómica da Sensibilidade aos Medicamentos no Cancro (GDSC), o Portal de Resposta Terapêutica do Cancro (CTRP) e o Catálogo de Mutações Somáticas no Cancro (COSMIC) para investigar se os níveis de expressão génica correlacionam-se com os medicamentos. GDSC e CTRP

fornecem informações sobre a sensibilidade de diferentes linhas celulares a vários medicamentos anticancerígenos, enquanto o COSMIC cataloga a sua expressão genética. As pesquisas estudaram 777 linhagens de células cancerígenas presentes em ambas as bases de dados e encontraram 36 genes ligados à resistência a medicamentos anticancerígenos.

Na verdade, verificou-se que um destes genes, o FAM129B, é particularmente importante na resistência aos medicamentos por parte das células cancerígenas. Esta descoberta está em linha com estudos experimentais anteriores sobre o FAM129B, validando a eficácia da abordagem analítica empregue neste estudo denominado UAB. O grupo de investigação desenvolveu um score combinado, denominado UAB36, utilizando os 36 genes mais ligados à resistência aos medicamentos. Verificaram que o score poligénico UAB36 mostrou uma correlação superior com a resistência relativa a vários medicamentos anticancerígenos em comparação com os scores poligénicos existentes. Os investigadores aplicaram o UAB36 para prever a expressão de genes ligados à resistência do cancro da mama ao tamoxifeno, um medicamento amplamente utilizado no tratamento do cancro da mama. O UAB36 mostrou consistentemente uma maior eficácia em comparação com uma abordagem de gene único. O UAB36 também superou assinaturas genéticas estabelecidas como ENDORSE e PAM50 na sua correlação com a resistência ao tamoxifeno em células de cancro da mama.

O estudo passou dos estudos de linhagens celulares para a aplicação como ferramenta de prognóstico quando os investigadores utilizaram a pontuação UAB36 para prever o resultado dos doentes em três coortes diferentes de doentes reais com cancro da mama tratados com tamoxifeno. Verificaram que os doentes com pontuações UAB36 elevadas apresentaram uma menor sobrevivência, independentemente da idade do doente e do estádio do tumor, consistente com a expectativa de que esta pontuação prediz uma maior resistência ao tamoxifeno. Os tumores com UAB36 elevado apresentaram um enriquecimento de conjuntos de genes associados à resistência a múltiplos fármacos. Isto estabelece o UAB36 como um biomarcador promissor para prever a resistência aos fármacos anticancerígenos e a baixa sobrevivência.

O UAB36 tem potencial como ferramenta para a medicina personalizada e teragenómica, ajudando a identificar doentes com maior risco de resistência ao tamoxifeno e baixa sobrevivência, sugerindo que estes doentes beneficiarão de estratégias de tratamento alternativas. O estudo fornece um mapa para ajudar os médicos a escolher o melhor tratamento contra o cancro e a prever os resultados para cada doente, embora isto necessite de ser validado por um ensaio clínico prospetivo.

Isenção de responsabilidade: as imagens e/ou vídeos (se existirem) neste blogue podem estar protegidos por direitos de autor.