Personalisierte Medizin per se schütz nicht vor schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen

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25. April 2017 – Personalisierte Medizin per se schütz nicht vor schwerwiegenden Arzneimittelnebenwirkungen. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für Patienten / Patientinnen welche eine sogenannte personalisierte (gezielte) Therapie erhalten. Die Informationen und Bewerbungen rund um Arzneimittel welche personalisierte und gezielte Therapien erlauben, könnten nämlich leicht den Eindruck erwecken, dass diese Therapien effektiv und ohne Nebenwirkungen seien. Dieser Eindruck ist definitiv nicht zutreffend. Effektiv ja (in gewissen Patienten), aber auch mit möglichen gravierenden Nebenwirkungen (in gewissen Patienten).

Ein gutes Beispiel für diesen therapeutischen Sachverhalt, welches allerdings für viele andere steht, ist Cobimetinib (Cotellic). Cobimetinib (Cotellic) ist für die Anwendung in Kombination mit Vemurafenib (Zelboraf) zur Behandlung bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF­ V600-Mutation

Schwere Rhabdomyolyse

zugelassen, unter anderem in der EU durch die EMA, in der Schweiz durch Swissmedic, und den USA durch die FDA. Damit wird dieses Arzneimittel gezielt und personalisiert bei Patienten eingesetzt, welche an den angesprochenen Formen von Melanoma leiden, im speziellen an solchen mit BRAF V 600 Mutationen. Ohne Zweifel sind Cobimetinib (Cotellic) basierende Therapien bei ansprechenden Patienten erfolgreich.

Wie jedoch der eben verschickte Rote-Hand-Brief des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) zeigt, ruft Cobimetinib (Cotellic) auch schwerwiegende Arzneimittelnebenwirkungen hervor. Gemäss der Mitteilung der Zulassungsinhaberin, welche in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem BfArM erstellt wurde, handelt es sich dabei um schwere Blutungen (auch intrakranielle Blutungen) und um Rhabdomyolyse wie folgt:

Schwere Blutungen

  • Schwere Blutungsereignisse, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, wurden bei Patienten, die mit Cobimetinib (Cotellic) in klinischen Studien und nach der Markteinführung behandelt wurden, berichtet.
  • Die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) sollte bei Grad 3 oder Grad 4 Blutungsereignissen unterbrochen werden und nach Auftreten von Grad 4 Ereignissen oder zerebralen Blutungen, die auf Cobimetinib (Cotellic) zurückgeführt werden, dauerhaft abgesetzt werden. Die Entscheidung für eine Wiederaufnahme der Behandlung nach Grad 3 Blutungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen. Sofern klinisch indiziert, kann die Gabe von Vemurafenib (Zelboraf) während einer Unterbrechung der Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) fortgesetzt werden.
  • Bei der Anwendung von Cobimetinib (Cotellic) ist Vorsicht geboten bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Blutungen, wie Hirnmetastasen, und/oder bei Patienten mit Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien.

Rhabdomyolyse

  • Über Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen wurde bei Patienten berichtet, die mit Cobimetinib (Cotellic) in klinischen Studien und nach der Markteinführung behandelt wurden.

Gemäss der Mitteilung müssen folgende klinischen Massnahmen im Umgang Cobimetinib (Cotellic) zwingend beachtet werden:

  • Vor Behandlungsbeginn sollten die Serum-CPK- und Kreatinin-Spiegel bestimmt und danach während der Behandlung monatlich bzw. wie klinisch indiziert kontrolliert
    werden. Bei erhöhten Serum-CPK-Spiegeln ist zu prüfen, ob Anzeichen und Symptome einer Rhabdomyolyse oder andere Ursachen vorliegen.
  • Bei Auftreten asymptomatischer CPK-Erhöhungen von kleiner oder gleich Grad 3 und Ausschluss einer Rhabdomyolyse ist keine Dosisanpassung von Cobimetinib (Cotellic) erforderlich.
  • Bei Auftreten einer Rhabdomyolyse, symptomatischen CPK-Erhöhungen oder asymptomatischen CPK-Erhöhungen von Grad 4 sollte die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) unterbrochen werden.
  • Wenn innerhalb von 4 Wochen keine Verbesserung erreicht werden kann, muss die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) dauerhaft abgesetzt werden.
  • Wenn sich der Schweregrad innerhalb von 4 Wochen um mindestens einen Grad verbessert hat, kann die Behandlung mit Cobimetinib (Cotellic) unter engmaschiger Kontrolle mit einer um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
  • Die Behandlung mit Vemurafenib (Zelboraf) kann fortgeführt werden, während die Dosierung von Cobimetinib (Cotellic) angepasst wird.

Hintergrundinformationen zu Blutungsereignissen zeigen, dass das Auftreten von Blutungen eine bekannte Nebenwirkung von Cobimetinib (Cotellic) ist. Bei der Auswertung von Unbedenklichkeitsberichten für den Zeitraum nach der Markteinführung und den Daten laufender klinischer Studien wurden weitere schwere Blutungsereignisse bei Anwendung von Cobimetinib (Cotellic) beobachtet. Zum Zeitpunkt der Analyse lagen bei einer geschätzten Gesamtzahl von 2’817 mit Cobimetinib (Cotellic) behandelten Patienten insgesamt dreißig Fallberichte über schwere Blutungen vor. Dazu zählen auch intrakranielle Blutungen sowie gastrointestinale Hämorrhagien. In den meisten Fällen schwerer Blutungen hatten die betreffenden Patienten zusätzliche Risikofaktoren für Blutungen wie z. B. Metastasen im zentralen Nervensystem, gastrointestinale Vorerkrankungen und/oder Begleitmedikationen, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien.

Hintergrundinformationen zu Rhabdomyolyse und CPK-Erhöhungen zeigen, dass das Auftreten einer Rhabdomyolyse erstmals bei jeweils einem Patienten aus den beiden Behandlungsarmen der Studie GO28141 (Cobimetinib (Cotellic) plus Vemurafenib (Zelboraf) vs. Placebo plus Vemurafenib (Zelboraf)) berichtet wurden. Seither wurde im Zeitraum nach der Markteinführung sowie in anderen laufenden klinischen Studien über weitere Fälle von Rhabdomyolyse berichtet.

 

 

▼ Es ist hier auch wichtig zu wissen, dass Cobimetinib (Cotellic) vorläufig einer zusätzlichen europaweiten Überwachung unterliegt (schwarzes Dreieck). Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Daher sollten und können sie, auch als Patient /Patientin, beobachtete Nebenwirkungen bitte ohne Umschweife an <grenzach.drug_safety@roche.com> oder per Fax an +49 7624 14 3183 melden.

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About the Author
Joseph Gut - thasso Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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