Midostaurin (Rydapt) verlängert das Leben von AML-Patienten mit FLT3-Mutation

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26. November 2017 – Die Akute Myeloische Leukämie (AML) zählt zu den besonders aggressiven Leukämieformen mit seit einem Vierteljahrhundert unverändert schlechter klinischer Prognose. Dies scheint sich nun zu ändern: Eine neue Studie hat gezeigt, dass nach Jahrzehnten des therapeutischen Stillstands der Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt) das Leben von AML-Patienten mit FLT3-Mutation beträchtlich verlängern kann.

Die AML wird als eine heterogene Erkrankung angesehen. Unter „heterogen“ verstehen Hämatoonkologen das unterschiedliche Alter der Patienten, koexistierende Krankheiten sowie vor allem auch intrinsische biologische Faktoren der Erkrankung. Diese Faktoren müssen offenbar gezielt angesprochen werden, um die Erfolgsaussichten von Therapien bei AML maßgeblich zu verbessern.

Solche Faktoren sind Mutationen im FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3)-Gen (auch CD135 genannt). Nach einer bahnbrechenden Studie, welche kürzlich im New England Journal of Medicine (NEJM) erschienen ist, scheint mit dem Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt) ein erster Schritt hin zur Anwendung der personalisierten Medizin bei AML getan worden zu sein. Demnach lässt sich mit Midostaurin (Rydapt), zusätzlich zur Chemotherapie gegeben, die Gesamtüberlebenszeit von AML-Patienten mit FLT3-Mutation im Vergleich zur herkömmlichen Therapie signifikant und relevant verlängern.

Die FLT3-Mutation findet sich bei etwa 30% der Erwachsenen mit neu diagnostizierter AML und sie ist mit einer schlechten Prognose und hohen Rezidivraten assoziiert. Das FLT3-Gen auf Chromosom 13 kodiert einen Tyrosinkinase-Rezeptor, der eine Schlüsselrolle spielt für das Überleben, die Proliferation und die Differenzierung hämatopoetischer Zellen. Mutationen des Gens bringen die Balance zwischen Proliferation und Differenzierung durcheinander. FLT3 wird im Knochenmark und in weiteren hämatopoetischen Organen wie etwa der Milz, der Leber und im Thymus exprimiert.

In der Studie wurden 717 zuvor unbehandelte AML-Patienten mit FLT3-Mutation im Verhältnis 1:1 in 2 Gruppen randomisiert. Sie erhielten eine Induktionstherapie mit Daunorubicin und Cytarabin. Außerdem bekamen die Teilnehmer 2-mal täglich doppelblind Midostaurin oral oder Placebo an den Tagen 8 bis 21. Wer an Tag 21 noch leukämische Residuen im Knochenmarksausstrich aufwies, erhielt einen zweiten Zyklus. In der mit Midostaurin (Rydapt) behandelten Interventionsgruppe betrug das mediane Gesamtüberleben 74,7 Monate, in der Kontrollgruppe dagegen 25,6 Monate. Dies war gleichbedeutend mit einem um 22% reduzierten Mortalitätsrisiko, wenn die Chemotherapie mit dem Multikinase-Inhibitor kombiniert wurde.

Nach 4 Jahren lebten noch 51,4% der Patienten in der Midostaurin-Gruppe und 44,3% in der Placebo-Gruppe, was ebenfalls einen signifikanten Unterschied darstellt. Zu diesem Zeitpunkt ereignisfrei überlebt hatten 28,2% bzw. 20,6% der Patienten. Diese Ergebnisse traten konsistent in Subgruppen mit verschiedenen FLT3-Subtypen auf. Allerdings muss auch festgehalten werden, dass knapp ein Drittel der Teilnehmer nie eine Komplettremission erreichten.

Die Studie hat zudem gezeigt, dass auch junge Patienten mit AML und FLT3-Mutation von dem Multikinase-Inhibitor Midostaurin (Rydapt), zusätzlich zur Chemotherapie gegeben, profitieren. Zumindest für die jungen AML-Patienten mit FLT3-Mutation könnte Midostaurin (Rydapt)  in Kombination mit Chemotherapie einen neuen Therapiestandard darstellen. Ob ältere AML-Patienten als diejenigen in dieser Studie und ob Erwachsene mit Wildtyp-FLT3 ebenfalls von dieser Kombinationstherapie profitieren, bleibt hingegen noch zu klären.
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Joseph Gut - thasso Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.

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