Lupus grave: Fuerte factor de riesgo genético en camino

Lupus grave: Fuerte factor de riesgo genético en camino

Last Updated on August 22, 2022 by Joseph Gut – thasso

21 de agosto de 2022 – El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune común e incurable que afecta a millones de personas en todo el mundo, con una prevalencia particularmente alta entre las mujeres. Una variante genética, llamada HLA-DRB1*03:01, es el mayor factor de riesgo para la afección, que implica la inflamación de muchos órganos vitales y puede provocar una discapacidad grave y la muerte.

En un estudio publicado recientemente en Communications Biology, los investigadores encontraron que una proteína codificada por esa variante HLA desencadena una cascada de efectos moleculares y celulares que pueden causar los síntomas inflamatorios que se observan en los pacientes con lupus.

Por primera vez, los investigadores encontraron el enigmático mecanismo que genéticamente predispone a las personas a los peores efectos de las formas más típicas de lupus. Este tipo de hallazgos podría potencialmente facilitar el descubrimiento de tratamientos seguros, simples y efectivos para el LES al enfocarse en esta nueva vía. Los resultados respaldan una teoría novedosa sobre cómo las variantes genéticas del tipo de HLA-DRB1*03:01 pueden conducir a enfermedades autoinmunes independientemente de la presentación del antígeno, el mecanismo de autoinmunidad tradicionalmente estudiado que se ha propuesto durante mucho tiempo pero, hasta ahora, no se ha probado directamente.

En general, los investigadores identificaron una cadena de eventos en el cultivo celular, así como un modelo de ratón de la enfermedad, que demuestran cómo se desarrollan las anomalías que pueden causar el lupus desde el primer efecto del gen de riesgo, hasta la señalización, hasta el sistema inmunitario. anomalías y manifestaciones clínicas del lupus. Por lo tanto, identificaron el alelo HLA-DRB1*03:01 como un importante factor de riesgo genético en el lupus eritematoso sistémico (LES). Demostraron que, en presencia de interferón gamma (IFN-γ), un epítopo alelo corto codificado por DRB1*03:01 (denominado “epítopo de lupus (LE)”) activa un transcriptoma de lupus característico en macrófagos humanos y de ratón. Este epítopo desencadena una cascada de aberraciones celulares asociadas con el LES, que incluyen estrés del retículo endoplásmico, respuesta de proteínas desplegadas, disfunción mitocondrial, muerte celular necroptótica y producción de citocinas proinflamatorias, es decir, una vía completa que conduce a un punto final fenotípico de lupus.

Los hallazgos de este estudio recuerdan los hallazgos previos en la artritis reumatoide, otra enfermedad asociada con HLA, que han allanado el camino para el desarrollo de pequeñas moléculas para tratar eficazmente la artritis en ratones, utilizados como modelo animal de la enfermedad humana. Se están llevando a cabo ensayos en humanos en AR con esos compuestos, y existe la esperanza de que los nuevos hallazgos conduzcan a esfuerzos similares para aliviar la carga de millones de pacientes con lupus también.

Por otro lado, debemos entender que el complejo antígeno leucocitario humano (complejo HLA) es un complejo inmensamente complicado de genes en el cromosoma 6 en humanos que codifica proteínas de la superficie celular responsables de la regulación del sistema inmunitario. Los genes HLA son altamente polimórficos, lo que significa que tienen muchos alelos diferentes, lo que les permite ajustar el sistema inmunitario adaptativo, pero les deja un enorme potencial de interacción en diferentes vías. Las personas con ciertos antígenos HLA son más propensas a desarrollar ciertas enfermedades autoinmunes, como diabetes tipo I, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, enfermedad celíaca, miastenia grave, miositis por cuerpos de inclusión, síndrome de Sjögren y narcolepsia, además del LES que se analiza aquí. Además, algunos pacientes que portan alelos particulares fuera del complejo HLA pueden sufrir reacciones adversas inducidas por fármacos (SADR) graves, si no mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o la necrólisis epidérmica tóxica (NET), como los pacientes asiáticos portadores de HLA. -B*15:02 o alelos HLA-B*5801 (ver el post de thasso sobre el tema). Por lo tanto, sigue siendo muy interesante ver, si al final del día, se desarrollará con éxito un tratamiento (molécula) muy específico, que aborde de manera muy específica solo un alelo HLA (es decir, HLA-DRB1*03:01) sin ningún lado. efectos sobre vías relacionadas y sin ningún efecto adverso sobre los portadores de alelos HLA relacionados.

Vea aquí una secuencia sobre la complejidad del LES:

Print Friendly, PDF & Email

Your opinion

Comment

Sin comentarios aún