Lúpus grave: forte fator de risco genético em seu caminho

Last Updated on Agosto 22, 2022 by Joseph Gut – thasso

21 de agosto de 2022 – O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune comum e incurável que afeta milhões de indivíduos em todo o mundo, com prevalência particularmente alta entre as mulheres. Uma variante genética, chamada HLA-DRB1*03:01, é o maior fator de risco para a doença, que envolve inflamação em muitos órgãos vitais e pode levar a incapacidade grave e morte.

Em um estudo publicado recentemente na Communications Biology, os pesquisadores descobriram que uma proteína codificada por essa variante HLA desencadeia uma cascata de efeitos moleculares e celulares que podem causar os sintomas inflamatórios observados em pacientes com lúpus.

Pela primeira vez, os pesquisadores descobriram o mecanismo enigmático que predispõe geneticamente as pessoas aos piores efeitos das formas mais típicas de lúpus. Esse tipo de achado pode potencialmente facilitar a descoberta de tratamentos seguros, simples e eficazes para o LES, visando esse novo caminho. Os resultados suportam uma nova teoria de como variantes genéticas do tipo HLA-DRB1*03:01 podem levar a doenças autoimunes independentes da apresentação de antígenos, o mecanismo de autoimunidade tradicionalmente estudado que tem sido proposto há muito tempo, mas, até agora, não comprovado diretamente.

No geral, os pesquisadores identificaram uma cadeia de eventos em cultura de células, bem como um modelo de camundongo da doença, que demonstram como as anormalidades que podem causar o lúpus se desenvolvem desde o primeiro efeito do gene de risco, até a sinalização, até o sistema imunológico. anormalidades e manifestações clínicas do lúpus. Assim, eles identificaram o alelo HLA-DRB1*03:01 como um importante fator de risco genético no lúpus eritematoso sistêmico (LES). Eles mostraram que, na presença de interferon gama (IFN-γ), um epítopo alélico codificado em DRB1 * 03:01 curto (denominado “epítopo de lúpus (LE)”) ativa um transcriptoma de lúpus característico em macrófagos de camundongo e humanos. Esse epítopo desencadeia uma cascata de aberrações celulares associadas ao LES, incluindo estresse de retículo endoplasmático, resposta de proteína desdobrada, disfunção mitocondrial, morte celular necroptótica e produção de citocinas pró-inflamatórias, ou seja, toda uma via que leva a um desfecho fenotípico de lúpus.

Os achados deste estudo lembram os achados anteriores na artrite reumatoide, outra doença associada ao HLA, que abriram caminho para o desenvolvimento de pequenas moléculas para tratar eficazmente a artrite em camundongos, usadas como modelo animal da doença humana. Ensaios em humanos na AR com esses compostos estão sendo realizados, e há esperança de que as novas descobertas levem a esforços semelhantes para aliviar o fardo de milhões de pacientes com lúpus também.

Por outro lado, precisamos entender que o complexo de antígeno leucocitário humano (complexo HLA) é um complexo imensamente complicado de genes no cromossomo 6 em humanos que codificam proteínas de superfície celular responsáveis ​​pela regulação do sistema imunológico. Os genes HLA são altamente polimórficos, o que significa que eles têm muitos alelos diferentes, permitindo que eles ajustem o sistema imunológico adaptativo, mas os deixam com um enorme potencial de interação em diferentes vias. Pessoas com certos antígenos HLA são mais propensas a desenvolver certas doenças autoimunes, como diabetes tipo I, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, doença celíaca, miastenia gravis, miosite de corpos de inclusão, síndrome de Sjögren e narcolepsia, além do LES discutido aqui. Além disso, alguns pacientes portadores de alelos particulares do complexo HLA podem sofrer de reações adversas graves, se não fatais, induzidas por medicamentos (SADRs), como Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou Necrólise Epidérmica Tóxica (NET), como pacientes asiáticos portadores de HLA -B*15:02 ou alelos HLA-B*5801 (veja o post de thasso sobre o assunto). Assim, continua sendo muito interessante ver se, no final do dia, um tratamento muito específico (molécula) será desenvolvido com sucesso, abordando muito especificamente apenas um alelo HLA (ou seja, HLA-DRB1 * 03:01) sem nenhum lado efeitos em vias relacionadas e sem quaisquer efeitos adversos em portadores de alelos HLA relacionados.

Veja aqui uma sequência sobre a complexidade do LES: