Le variant génétique HAQ-STING protège-t-il contre le syndrome COPA?

Last Updated on mars 12, 2025 by Joseph Gut – thasso

12 mars 2025 – Un variant génétique protège-t-il contre le syndrome COPA, une maladie héréditaire dévastatrice ? Le syndrome COPA est une maladie innée autosomique dominante récemment décrite, caractérisée par un taux élevé d’autoanticorps et une pneumopathie interstitielle, de nombreux individus étant également atteints d’arthrite et de néphrite. Il apparaît généralement dès la petite enfance et présente des caractéristiques particulières, notamment une hémorragie alvéolaire, parfois insidieuse, la formation de kystes pulmonaires et une fibrose pulmonaire progressive en cas de pneumopathie interstitielle non spécifique, ainsi qu’une pneumopathie interstitielle lymphocytaire et une hippocratisation des ongles.

Depuis plus de 15 ans, le Dr Shum, pneumologue à l’Université de Californie à San Francisco, tente de comprendre les ravages inexpliqués qu’une maladie génétique rare, le syndrome COPA, provoque au sein des familles qu’elle touche. Si de nombreuses personnes porteuses de la mutation correspondante développent une hémorragie pulmonaire sévère durant l’enfance, d’autres ne développent jamais la maladie. Globalement, le syndrome COPA est rare et touche peut-être quelques milliers de personnes aux États-Unis, dont beaucoup ne sont pas diagnostiquées. La découverte de la mutation COPA a suscité des efforts mondiaux pour sensibiliser, comprendre et trouver un remède à la maladie.

Le Dr Shum et une équipe de collaborateurs ont découvert une variation dans un gène distinct qui prévient le syndrome COPA. Fait intéressant, l’équipe a constaté que certains proches de patients atteints du syndrome COPA restaient en bonne santé, malgré la mutation responsable de la maladie, car ils étaient également porteurs d’une variante protectrice d’un autre gène, le HAQ-STING. Lorsque les scientifiques ont intégré cette variante protectrice dans des cellules pulmonaires atteintes du syndrome COPA, l’état de ces cellules s’est amélioré.

En envisageant le traitement clinique des personnes atteintes du syndrome COPA, cette découverte pourrait ouvrir la voie à une nouvelle thérapie génique pour une affection qui, pour l’instant, ne peut être prise en charge que par des soins intensifs fréquents et des immunosuppresseurs. Les chercheurs pensent donc que HAQ-STING pourrait constituer un outil de thérapie génique et une avancée majeure vers la guérison du syndrome COPA, a déclaré le Dr Shum, auteur principal de l’article portant sur la protection dominante des allèles HAQ-STING contre la pénétrance clinique du syndrome COPA, paru dans le Journal of Experimental Medicine.

La détection du rôle de HAQ-STING repose sur des observations cliniques: lorsque le gène COPA était muté, comme c’est le cas chez les personnes atteintes du syndrome COPA, le gène STING fonctionnait mal. Chaque individu a besoin de STING pour combattre les infections occasionnelles et se débarrasser des virus, mais chez les patients atteints du syndrome COPA, STING est actif en permanence. Cela provoque une inflammation importante et, pour des raisons encore mal connues, endommage les poumons, les reins et les articulations, a expliqué le Dr Shum. Cependant, les chercheurs savaient que STING comportait une variante, appelée HAQ-STING, présente chez plus d’un tiers de la population. Ils se sont demandés si cette mutation pouvait neutraliser les effets de la mutation COPA et expliquer ses effets incohérents sur les familles. Pour tester leur hypothèse, ils ont eu besoin de la coopération de dizaines de patients, ainsi que de membres de leur famille en bonne santé.

L’un d’eux est la famille d’une jeune fille hospitalisée aux urgences et présentant une hémorragie pulmonaire sévère. La cause de son état n’était pas claire. Le Dr Shum a suspecté une cause génétique lorsque la mère de la jeune fille a révélé que sa sœur présentait des symptômes presque identiques. Depuis leur plus jeune âge, les deux sœurs se rendaient régulièrement aux urgences de l’UCSF pour être traitées pour leur association inhabituelle d’hémorragies pulmonaires potentiellement mortelles et de polyarthrite rhumatoïde. Les cliniciens ont étudié l’étendue de ces symptômes dans l’arbre généalogique de la jeune fille, y compris chez des membres de la famille éloignés et chez des patients extérieurs à leur famille, originaires du monde entier.

Au total, les chercheurs ont rassemblé les dossiers médicaux et les échantillons d’ADN de 26 patients atteints du syndrome COPA du monde entier. Ils ont également soumis neuf proches de patients en bonne santé porteurs de la mutation COPA à plusieurs séries de tests, dont des scanners et des analyses sanguines pour détecter une inflammation, afin de s’assurer qu’ils ne présentaient aucun symptôme de la maladie. L’équipe a ensuite séquencé le gène STING chez chaque patient et proche. Ils ont constaté que tous les proches en bonne santé étaient porteurs du gène HAQ-STING, tandis qu’aucun des patients atteints du syndrome COPA ne l’était. Il s’agit de la première observation d’un allèle commun offrant une protection totale contre une maladie génétique rare et grave. Les chercheurs ont ensuite étendu leurs recherches à une approche in vitro en prélevant des cellules pulmonaires d’un patient atteint du syndrome COPA et en les traitant par HAQ-STING, une approche similaire à une thérapie génique en boîte de Petri. Bien que ces cellules soient déjà porteuses d’autres formes de STING, l’ajout de HAQ-STING a rééquilibré leurs signaux immunitaires. L’ensemble de ces résultats suggère que HAQ-STING pourrait faire partie d’un traitement génique des patients atteints du syndrome COPA. Une perspective clinique prometteuse.

Voir ici une séquence sur la découverte du HAQ-STING (en anglaise):

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