La variante genetica HAQ-STING protegge dalla sindrome COPA?

Last Updated on Marzo 13, 2025 by Joseph Gut – thasso

12 marzo 2025 – Una variante genetica protegge dalla sindrome COPA, una devastante malattia ereditaria? La sindrome COPA è un difetto congenito autosomico dominante dell’immunità descritto di recente, caratterizzato da autoanticorpi ad alto titolo e malattia polmonare interstiziale, con moltiindividui affetti anche da artrite e nefrite. L’esordio avviene solitamente nella prima infanzia, con caratteristiche uniche della malattia tra cui emorragia alveolare, che può essere insidiosa, formazione di cisti polmonari e fibrosi polmonare progressiva nella polmonite interstiziale aspecifica, modelli di polmonite interstiziale linfocitaria e anche ictus delle unghie.

Per oltre 15 anni, il dott. Shum, MD, pneumologo presso l’UC San Francisco, ha cercato di comprendere il percorso casuale di devastazione che una rara condizione genetica, ovvero la sindrome COPA, incide nelle famiglie che colpisce. Mentre molti di coloro che portano la mutazione corrispondente sviluppano gravi emorragie polmonari da bambini, altri non contraggono mai la malattia. Nel complesso, la sindrome COPA è rara, forse colpisce qualche migliaio di individui negli Stati Uniti, molti dei quali non sono diagnosticati. La scoperta della mutazione COPA ha innescato sforzi in tutto il mondo per aumentare la consapevolezza della malattia, comprenderla e lavorare per una cura.

Il dott. Shum e un team di collaboratori hanno ora trovato una variazione in un gene separato che previene la sindrome COPA. Ancora più interessante, il team ha scoperto che alcuni parenti dei pazienti con sindrome COPA sono rimasti sani, nonostante avessero la mutazione che causa la malattia nel gene COPA, perché avevano anche una variante protettiva di un altro gene noto come HAQ-STING. Quando gli scienziati hanno ingegnerizzato la variante protettiva nelle cellule polmonari COPA malate, le cellule sono migliorate.

Pensando al percorso del trattamento clinico degli individui affetti da sindrome COPA, questa scoperta potrebbe inaugurare una nuova terapia genica per una condizione che per ora può essere gestita solo con frequenti cure intensive e farmaci immunosoppressori. Quindi, i ricercatori pensano davvero che HAQ-STING potrebbe essere uno strumento di terapia genica e un chiaro passo avanti verso una cura della sindrome COPA, ha affermato il dott. Shum, autore principale dell’articolo che tratta della protezione dominante degli alleli HAQ STING dalla penetranza clinica della sindrome COPA, apparso sul Journal of Experimental Medicine.

La rilevazione del ruolo di HOA-STING deriva da osservazioni cliniche in cui, quando COPA è stato mutato, come nel caso delle persone con sindrome COPA, STING è andato storto. Ogni individuo ha bisogno di STING per combattere infezioni occasionali e liberarsi dai virus, ma nei pazienti con sindrome COPA, STING è sempre attivo. Ciò causa molta infiammazione e, per ragioni non del tutto chiare, danneggia polmoni, reni e articolazioni, ha spiegato il dott. Shum. Ma i ricercatori sapevano che STING aveva una variante, chiamata HAQ-STING, che appare in oltre un terzo della popolazione. Si sono chiesti se potesse essere in grado di neutralizzare gli effetti della mutazione COPA e spiegare i suoi effetti incoerenti sulle famiglie. Per testare la loro ipotesi, avevano bisogno della collaborazione di decine di pazienti e anche dei loro familiari sani.

Una di queste è la famiglia di una ragazza in un pronto soccorso che aveva una grave emorragia nei polmoni. Non era chiaro cosa stesse causando la sua condizione. Il dott. Shum ha sospettato una causa genetica quando la madre della ragazza ha rivelato che la sorella della ragazza aveva sintomi quasi identici. Fin dalla prima infanzia, entrambe le sorelle avevano visitato regolarmente i pronto soccorso dell’UCSF per essere curate per la loro insolita combinazione di emorragia polmonare pericolosa per la vita e artrite reumatoide. I medici hanno indagato fino a che punto questi sintomi si estendessero attraverso l’albero genealogico della ragazza, inclusi alcuni familiari molto lontani e alcuni pazienti esterni alla loro famiglia da tutto il mondo

Nel complesso, i ricercatori hanno raccolto cartelle cliniche e campioni di DNA di 26 pazienti con sindrome COPA provenienti da tutto il mondo. Hanno anche sottoposto nove parenti sani di pazienti con la mutazione COPA a diversi cicli di test, tra cui TAC ed esami del sangue per l’infiammazione, per assicurarsi che non presentassero alcun sintomo della malattia. Quindi, il team ha sequenziato il gene STING in ogni paziente e parente. Hanno scoperto che tutti i parenti sani avevano HAQ-STING, mentre nessuno dei pazienti con sindrome COPA ce l’aveva. Questo è il primo rapporto di un allele comune che fornisce una protezione totale da una grave malattia genetica rara. I ricercatori hanno quindi esteso le loro indagini a un approccio in vitro prelevando cellule polmonari da un paziente con sindrome COPA e trattandole con HAQ-STING, simile alla terapia genica in una capsula di Petri. Sebbene queste cellule avessero già altre forme di STING, l’aggiunta di HAQ-STING ha riportato in equilibrio i loro segnali immunitari. Nel complesso, queste scoperte sono indicative del fatto che HAQ-STING potrebbe far parte di un trattamento genico-terapeutico per i pazienti affetti da sindrome COPA. Una prospettiva clinica piuttosto entusiasmante

Guarda qui una sequenza sulla scoperta HAQ-STING (in inglese):

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