La variante genética HAQ-STING protege contra el síndrome COPA?

Last Updated on marzo 13, 2025 by Joseph Gut – thasso

11 de marzo de 2025 – ¿Una variante genética protege contra el síndrome COPA, una enfermedad hereditaria devastadora? El síndrome COPA es un error innato de la inmunidad autosómico dominante, descrito recientemente y caracterizado por altos títulos de autoanticuerpos y enfermedad pulmonar intersticial. Muchos individuos también presentan artritis y nefritis. Suele aparecer en la primera infancia, con características únicas que incluyen hemorragia alveolar, que puede ser insidiosa, formación de quistes pulmonares y fibrosis pulmonar progresiva en la neumonía intersticial inespecífica, así como patrones de neumonía intersticial linfocítica y uñas en palillo de tambor.

Durante más de 15 años, el Dr. Shum, MD, neumólogo de la Universidad de California en San Francisco, ha intentado comprender la devastación aleatoria que una rara condición genética, el síndrome COPA, deja en las familias afectadas. Si bien muchos de los portadores de la mutación correspondiente desarrollan hemorragia pulmonar grave en la infancia, otros nunca desarrollan la enfermedad. En general, el síndrome COPA es poco común y afecta quizás a unos pocos miles de personas en EE. UU., muchas de las cuales no son diagnosticadas. El descubrimiento de la mutación COPA impulsó iniciativas a nivel mundial para concienciar sobre la enfermedad, comprenderla y buscar una cura.

El Dr. Shum y un equipo de colaboradores han descubierto una variación en un gen independiente que previene el síndrome COPA. Curiosamente, el equipo descubrió que algunos familiares de pacientes con síndrome COPA se mantuvieron sanos, a pesar de presentar la mutación causante de la enfermedad en el gen COPA, gracias a una variante protectora de otro gen conocido como HAQ-STING. Cuando los científicos modificaron la variante protectora en células pulmonares COPA enfermas, estas mejoraron.

Contemplando el tratamiento clínico de las personas afectadas por el síndrome COPA, este descubrimiento podría marcar el comienzo de una nueva terapia génica para una afección que, por ahora, solo se puede controlar con cuidados intensivos frecuentes y fármacos inmunosupresores. Por lo tanto, los investigadores creen firmemente que HAQ-STING podría ser una herramienta de terapia génica y un paso claro hacia la cura del síndrome COPA, afirmó el Dr. Shum, autor principal del artículo que aborda la protección predominante de los alelos HAQ STING contra la penetración clínica del síndrome COPA, publicado en el Journal of Experimental Medicine.

La detección del papel de HOA-STING se basa en observaciones clínicas: cuando COPA mutaba, como ocurre en personas con síndrome COPA, STING presentaba una alteración. Todas las personas necesitan STING para combatir infecciones ocasionales y eliminar virus, pero en pacientes con síndrome COPA, STING está activo constantemente. Esto causa mucha inflamación y, por razones aún no del todo claras, daña los pulmones, los riñones y las articulaciones, explicó el Dr. Shum. Sin embargo, los investigadores sabían que STING tenía una variante, llamada HAQ-STING, que aparece en más de un tercio de la población. Se preguntaron si podría neutralizar los efectos de la mutación COPA y explicar sus efectos inconsistentes en las familias. Para probar su hipótesis, necesitaron la cooperación de docenas de pacientes, así como de sus familiares sanos.

Uno de ellos es la familia de una niña que acudió a urgencias con una hemorragia pulmonar grave. No se sabía con certeza qué causaba su afección. El Dr. Shum sospechó una causa genética cuando la madre de la niña reveló que su hermana presentaba síntomas casi idénticos. Desde la infancia, ambas hermanas habían visitado con frecuencia las salas de urgencias de la UCSF para recibir tratamiento por su inusual combinación de hemorragia pulmonar potencialmente mortal y artritis reumatoide. Los médicos investigaron la extensión de estos síntomas en el árbol genealógico de la niña, incluyendo algunos familiares lejanos y algunos pacientes externos de todo el mundo

En total, los investigadores recopilaron historiales médicos y muestras de ADN de 26 pacientes con síndrome COPA de todo el mundo. También sometieron a nueve familiares sanos de pacientes con la mutación COPA a varias rondas de pruebas, incluyendo tomografías computarizadas y análisis de sangre para detectar inflamación, para asegurarse de que no presentaran síntomas de la enfermedad. Posteriormente, el equipo secuenció el gen STING en cada paciente y familiar. Descubrieron que todos los familiares sanos presentaban HAQ-STING, mientras que ninguno de los pacientes con síndrome COPA lo presentaba. Este es el primer informe de un alelo común que proporciona protección total contra un trastorno genético grave y poco común. Posteriormente, los investigadores ampliaron sus investigaciones a un enfoque in vitro, tomando células pulmonares de un paciente con síndrome COPA y tratándolas con HAQ-STING, similar a la terapia génica en una placa de Petri. Aunque estas células ya presentaban otras formas de STING, la adición de HAQ-STING restableció el equilibrio de sus señales inmunitarias. En conjunto, estos hallazgos indican que HAQ-STING podría formar parte de un tratamiento genoterapéutico para pacientes con síndrome COPA. Una perspectiva clínica muy prometedora.

Vea aquí una secuencia sobre el descubrimiento de HAQ-STING (en inglés):

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