Incluir a África na pesquisa sobre doenças genéticas raras: uma obrigação!
Last Updated on Dezembro 9, 2022 by Joseph Gut – thasso
27 de novembro de 2022 – Cerca de 3,5 a 5,9% da população mundial são afetados por doenças raras. Somente na África, isso chega a cerca de 50 milhões de pessoas possivelmente afetadas, representando uma grande comunidade de indivíduos e famílias que precisam de diagnóstico e cuidados. Acredita-se que cerca de 72% das doenças raras tenham uma etiologia genética. Infelizmente, esta informação rica e diversa sobre a genética de doenças raras provenientes de populações africanas ainda está significativamente sub-representada nas referências e nas bases de dados associadas a doenças.
Em 28 de fevereiro de 2022, o mundo comemorou o 14º Dia das Doenças Raras e, em seguida, o sexto Dia das Doenças Não Diagnosticadas foi comemorado em 29 de abril. Estes e os dias anteriores foram oportunidades para os membros do Grupo de Trabalho de Doenças Raras do Consórcio Human Heredity and Health in Africa (H3Africa) refletirem sobre as principais barreiras que fazem com que uma alta proporção de pacientes com doenças raras na África permaneça sem diagnóstico.
Esta situação tem de mudar por todos os meios e as barreiras identificadas têm de ser derrubadas. De fato, a H3Africa iniciou projetos que trabalham no nicho de doenças genéticas raras e suas pesquisas as iniciativas visam identificar e preencher as lacunas de conhecimento sobre doenças raras na África, caracterizando a epidemiologia clínica e molecular de grupos específicos de doenças raras, incluindo atraso no desenvolvimento, surdez, doenças neurodegenerativas e neuromusculares.
O impacto da coleta de dados genômicos africanos, embora tais iniciativas possam permitir 1) consentir em compartilhar dados agregados de frequência, um componente essencial dos kits de ferramentas de pesquisa, 2) encorajar os investigadores com dados africanos a compartilhar dados disponíveis por meio de recursos públicos, como gnomAD, ClinVar, DECIPHER e usar o MatchMaker Exchange, 3) educar os participantes africanos de pesquisa sobre o significado e o valor de compartilhar dados agregados de frequência e 4) aumentar o financiamento para ampliar a produção de dados genômicos africanos que serão mais representativos da geografia e etno- variação lingüística no continente. O Grupo de Trabalho de Doenças Raras (RDWG) do H3Africa apela à ação porque esta sub-representação acentua as disparidades na saúde.
No cotidiano da pesquisa, a aplicação do Next Generation Sequencing (NGS) pode encurtar a odisseia diagnóstica por sua capacidade de explorar vários tipos de aberrações genômicas ao mesmo tempo, mesmo sem uma hipótese clínica clara e orientar opções terapêuticas para doenças raras; ele irá, no entanto, funcionar totalmente para os africanos apenas quando os repositórios públicos incluírem dados suficientes de assuntos africanos. O teste rápido de NGS é implementado para pacientes gravemente enfermos na Europa, América, Austrália e Reino Unido com um tempo de resposta que permite ajustes terapêuticos guiados por NGS em terapias a serem feitas.
Na África, há um forte contraste entre a implementação do NGS na genética de patógenos e na genética humana. Por um lado, vários apoios financeiros internacionais estão disponíveis para transferência de tecnologia para a África para genética de patógenos. A epidemia de Ebola na África Ocidental e a resposta ao Covid-19 criaram um consenso sobre a utilidade do NGS no continente e ofereceram um impulso para ampla expansão de tecnologias de sequenciamento de leituras curtas e longas como testes de rotina de patógenos na África. Por outro lado, no que diz respeito às doenças raras, a prestação de serviços genéticos em geral e os testes baseados em NGS em particular permanecem limitados e extremamente frágeis na África. Os testes de diagnóstico baseados em NGS ainda não são oferecidos rotineiramente para pacientes com doenças raras na África. As principais barreiras incluem infra-estrutura e processos existentes limitados, financiamento insuficiente e falta de apoio político e sistemas de saúde mal estruturados. No entanto, projetos de pesquisa como Deciphering Developmental Disorders in Africa (DDD-Africa, da África do Sul e da República Democrática do Congo), Hearing Impairment Genetics Studies in Africa (HI-GENES Africa, da África do Sul, Camarões, Gana, Mali), Estudos Clínicos e Genéticos de Distúrbios Neurológicos Hereditários (CGSHND) no Mali ou o estudo genético de doenças neuromusculares (África do Sul) estão garantindo que pacientes com doenças raras na África possam receber testes NGS para identificar pacientes africanos e/ou famílias com seus defeitos genéticos subjacentes para a doença abordada acima. Além disso, há uma importante contribuição dos testes NGS gratuitos para pacientes africanos com doenças raras de colaborações internacionais de pesquisa e iniciativas filantrópicas, como os Centros de Genômica Mendeliana (CGM) e a Fundação iHope. Todos esses esforços permitiram ajustar os cuidados em muitos pacientes africanos, quando possível, bem como identificar novos genes de doenças.
Gerar dados genômicos é apenas o primeiro passo no caminho para resolver e gerenciar doenças genéticas não diagnosticadas. A interpretação clínica de dados genômicos para doenças raras é complexa e desafiadora. Este processo consiste em filtrar variantes com base no conhecimento obtido de diferentes fontes (bancos de dados de doenças e literatura, bancos de dados populacionais rotulados como bancos de dados de referência, dados funcionais existentes), sobreposição fenotípica, dados de segregação (herança) e previsões computacionais (ferramentas in silico). As variantes são então priorizadas com base em diferentes critérios que favorecem uma interpretação patogênica ou benigna e, finalmente, classificadas em cinco categorias de acordo com as diretrizes do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG-AMP). Assim, como exemplo, altas tecnologias como a aplicada na abordagem Face2Gene podem ajudar a correlacionar fenótipos (faces neste caso) a doenças subjacentes (raras) e variantes genéticas (thasso já teve três artigos no passado sobre o fenômeno aqui, aqui, e aqui). Considerando que os dados funcionais não estão disponíveis para a grande maioria das variantes e que o espectro fenotípico de muitas doenças raras não diagnosticadas não é conhecido ou é mal caracterizado em comunidades pouco estudadas, a frequência populacional permanece entre os filtros mais fortes para a interpretação de dados NGS. Portanto, a falta de representação nos bancos de dados de frequência populacional torna a interpretação clínica dos dados genômicos significativamente mais desafiadora na África e na diáspora africana. Em 2021, o H3Africa foi contatado por uma equipe do Canadá, buscando informações sobre 3 variantes genômicas identificadas em pacientes de origem africana com doenças raras no Canadá. A consulta ao painel de referência H3Africa e à base de dados interna do Centro de Genética Humana da Universidade de Kinshasa indicou que duas destas variantes estavam ausentes e a última tinha frequência muito baixa sem homozigose. Outras evidências estabeleceram a novidade ou a raridade dessas variantes em um conjunto de dados africano. Isso ilustra a complexidade da interpretação de dados mesmo em países desenvolvidos e apóia o valor do compartilhamento de dados.
O aumento da diversidade nas bases de dados com diversos dados africanos será uma ferramenta poderosa para melhorar o rendimento diagnóstico e a precisão do diagnóstico para pacientes com doenças raras africanas e não africanas não diagnosticadas. Felizmente, a produção de dados genômicos de indivíduos africanos aumentou significativamente na última década. Esta produção foi significativamente facilitada pelo Consórcio H3Africa, financiado pelo Instituto Nacional de Saúde (NIH) e Wellcome Trust Foundation. Embora a maioria dos projetos financiados se concentrasse em doenças complexas e infecciosas, os participantes da pesquisa nesses projetos se qualificariam para preencher um banco de dados agregado de frequência de referência para doenças raras. Uma frequência de referência agregada preenchida com dados africanos será um divisor de águas na resolução de doenças não diagnosticadas não apenas na África, mas para 3,5–5,9% da população mundial. Uma boa ilustração do poder dos dados africanos é a recente submissão pelo H3Africa de 41 variantes ao sistema ClinVar. Algumas dessas variantes tiveram interpretação conflitante no ClinVar, mas todas foram observadas em mais de 5% dos participantes do H3Africa. A adição dessas informações dos dados do H3Africa permitiu que essas variantes fossem reclassificadas como benignas.
Outra iniciativa prestes a ter um impacto significativo é a Iniciativa de Genômica de Patógenos da África (PGI) desenvolvida pelo Instituto CDC da África para Genômica de Patógenos, que visa construir e hospedar uma biblioteca de dados de propriedade africana e uma plataforma de compartilhamento de dados em tempo real, bem como expandir e fortalecer a capacidade laboratorial e de bioinformática.
No geral, todos esses esforços são adequados para trazer pacientes africanos, suas doenças raras e as variantes genéticas (igualmente raras) por trás deles para o cenário global.
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