Incluir a África en la investigación de enfermedades genéticas raras: ¡Imprescindible!

Last Updated on diciembre 9, 2022 by Joseph Gut – thasso

27 de noviembre de 2022 – Entre el 3,5% y el 5,9% de la población mundial se ve afectada por enfermedades raras. Solo para África, esto asciende a alrededor de 50 millones de personas posiblemente afectadas, lo que representa una gran comunidad de personas y familias que necesitan diagnósticos y atención. Se cree que alrededor del 72% de las enfermedades raras tienen una etiología genética. Desafortunadamente, esta rica y diversa información sobre la genética de las enfermedades raras derivadas de las poblaciones africanas todavía está significativamente subrepresentada en las bases de datos de referencia y asociadas a enfermedades.

El 28 de febrero de 2022 el mundo celebró el 14º Día de las Enfermedades Raras, y luego el 29 de abril se celebró el sexto Día de las Enfermedades No Diagnosticadas. Estos días y otros anteriores han sido oportunidades para que los miembros del Grupo de Trabajo de Enfermedades Raras del Consorcio de Herencia Humana y Salud en África (H3Africa) reflexionen sobre las principales barreras que causan que una alta proporción de pacientes con enfermedades raras en África permanezcan sin diagnosticar.

Esta situación tiene que cambiar por todos los medios, y las barreras identificadas tienen que derrumbarse. De hecho, H3Africa ha iniciado proyectos que trabajan dentro del nicho de los trastornos genéticos raros y su investigación. Las iniciativas tienen como objetivo identificar y llenar los vacíos de conocimiento sobre enfermedades raras en África mediante la caracterización de la epidemiología clínica y molecular de grupos específicos de enfermedades raras, incluido el retraso del desarrollo, la sordera, las enfermedades neurodegenerativas y neuromusculares.

El impacto de recopilar datos genómicos africanos, aunque tales iniciativas pueden permitir 1) dar su consentimiento para compartir datos de frecuencia agregados, un componente esencial de los conjuntos de herramientas de investigación, 2) alentar a los investigadores con datos africanos a compartir los datos disponibles a través de recursos públicos como gnomAD, ClinVar, DECIPHER y para usar MatchMaker Exchange, 3) para educar a los participantes africanos en la investigación sobre el significado y el valor de compartir datos de frecuencia agregados, y 4) para aumentar la financiación para ampliar la producción de datos genómicos africanos que serán más representativos de las regiones geográficas y étnicas. variación lingüística en el continente. El Grupo de Trabajo de Enfermedades Raras (RDWG) de H3Africa llama a la acción porque esta representación insuficiente acentúa las disparidades de salud.

En la vida diaria de la investigación, la aplicación de la secuenciación de próxima generación (NGS) puede acortar la odisea del diagnóstico por su capacidad para explorar múltiples tipos de aberraciones genómicas a la vez, incluso sin una hipótesis clínica clara y guiar las opciones terapéuticas para enfermedades raras; sin embargo, funcionará completamente para los africanos solo cuando los repositorios públicos incluyan suficientes datos de sujetos africanos. La prueba rápida de NGS se implementa para pacientes en estado crítico en Europa, América, Australia y el Reino Unido con un tiempo de respuesta que permite realizar ajustes terapéuticos guiados por NGS en las terapias.

En África, existe un marcado contraste entre la implementación de NGS en la genética de patógenos frente a la genética humana. Por un lado, existen múltiples apoyos financieros internacionales para la transferencia de tecnología a África para la genética de patógenos. La epidemia de ébola en África occidental y la respuesta a la COVID-19 crearon un consenso sobre la utilidad de NGS en el continente y ofrecieron un impulso para una amplia expansión de las tecnologías de secuenciación de lecturas cortas y largas como pruebas de rutina de patógenos en África. Por otro lado, con respecto a las enfermedades raras, la prestación de servicios genéticos en general, y las pruebas basadas en NGS en particular, siguen siendo limitadas y extremadamente frágiles en África. Las pruebas de diagnóstico basadas en NGS aún no se ofrecen de forma rutinaria a pacientes con enfermedades raras en África. Las principales barreras incluyen infraestructura y procesos existentes limitados, financiamiento insuficiente y falta de apoyo político, y sistemas de salud mal estructurados. Sin embargo, proyectos de investigación como Descifrando los trastornos del desarrollo en África (DDD-Africa, de Sudáfrica y la República Democrática del Congo), Estudios genéticos de discapacidad auditiva en África (HI-GENES África, de Sudáfrica, Camerún, Ghana, Malí), los Estudios Clínicos y Genéticos de Trastornos Neurológicos Hereditarios (CGSHND) en Malí o el estudio genético de enfermedades neuromusculares (Sudáfrica) están asegurando que los pacientes con enfermedades raras en África puedan recibir pruebas de NGS para identificar a los pacientes africanos y/o familias con sus defectos genéticos subyacentes a la enfermedad mencionada anteriormente. Además, existe una importante contribución de pruebas NGS gratuitas para pacientes africanos con enfermedades raras de colaboraciones internacionales de investigación e iniciativas filantrópicas como los Centros de Genómica Mendeliana (CMG) y la Fundación iHope. Todos estos esfuerzos han permitido ajustar la atención en muchos pacientes africanos cuando ha sido posible, así como identificar nuevos genes de enfermedades.

La generación de datos genómicos es solo el primer paso en el camino hacia la resolución y el manejo de enfermedades genéticas no diagnosticadas. La interpretación clínica de los datos genómicos de enfermedades raras es compleja y desafiante. Este proceso consiste en filtrar variantes en base al conocimiento recopilado de diferentes fuentes (bases de datos de enfermedades y literatura, bases de datos de población etiquetadas como bases de datos de referencia, datos funcionales existentes), superposición fenotípica, datos de segregación (herencia) y predicciones computacionales (herramientas in silico). Luego, las variantes se priorizan en función de diferentes criterios que favorecen una interpretación patogénica o benigna, y finalmente se clasifican en cinco categorías según las pautas del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica y la Asociación de Patología Molecular (ACMG-AMP). Así, como ejemplo, las altas tecnologías como la aplicada en el enfoque Face2Gene pueden ayudar a correlacionar fenotipos (caras en este caso) con enfermedades subyacentes (raras) y variantes genéticas (thasso publicó tres artículos en el pasado sobre el fenómeno aquí, aquí , y aquí). Teniendo en cuenta que los datos funcionales no están disponibles para la gran mayoría de las variantes y que el espectro fenotípico de muchas enfermedades raras no diagnosticadas no se conoce o está mal caracterizado en comunidades poco estudiadas, la frecuencia de la población sigue siendo uno de los filtros más fuertes para la interpretación de datos de NGS. Por lo tanto, la falta de representación en las bases de datos de frecuencia de la población hace que la interpretación clínica de los datos genómicos sea significativamente más desafiante en África y en la diáspora africana. En 2021, un equipo de Canadá se puso en contacto con H3Africa en busca de información sobre 3 variantes genómicas identificadas en pacientes de origen africano con enfermedades raras en Canadá. La consulta en el panel de referencia H3Africa y en la base de datos interna del Centro de Genética Humana de la Universidad de Kinshasa indicó que dos de estas variantes estaban ausentes y la última tenía una frecuencia muy baja sin homocigosis. Más evidencia estableció la novedad o la rareza de estas variantes en un conjunto de datos africano. Esto ilustra la complejidad de la interpretación de datos incluso en países desarrollados y respalda el valor de compartir datos.

El aumento de la diversidad en las bases de datos con diversos datos africanos será una herramienta poderosa para mejorar el rendimiento diagnóstico y la precisión diagnóstica para pacientes africanos y no africanos con enfermedades raras no diagnosticadas. Afortunadamente, la producción de datos genómicos de individuos africanos ha aumentado significativamente durante la última década. Esta producción ha sido facilitada significativamente por el Consorcio H3Africa, financiado por el Instituto Nacional de Salud (NIH) y la Fundación Wellcome Trust. Aunque la mayoría de los proyectos financiados se centraron en enfermedades complejas e infecciosas, los participantes en la investigación de esos proyectos calificarían para llenar una base de datos de frecuencia de referencia agregada para enfermedades raras. Una frecuencia de referencia agregada poblada con datos africanos cambiará las reglas del juego para resolver enfermedades no diagnosticadas no solo en África sino también para el 3,5%–5,9% de la población mundial. Una buena ilustración del poder de los datos africanos es la reciente presentación por parte de H3Africa de 41 variantes al sistema ClinVar. Algunas de estas variantes tuvieron una interpretación contradictoria en ClinVar, pero todas se observaron en más del 5 % de los participantes de H3Africa. Agregar esta información de los datos de H3Africa permitió reclasificar estas variantes como benignas.

Otra iniciativa lista para tener un impacto significativo es la Iniciativa de Genómica de Patógenos de África (PGI) desarrollada por el Instituto CDC de África para Genómica de Patógenos, que tiene como objetivo construir y albergar una biblioteca de datos de propiedad africana y una plataforma de intercambio de datos en tiempo real, así como ampliar y fortalecer la capacidad de laboratorio y bioinformática.

En general, todos estos esfuerzos son adecuados para llevar a los pacientes africanos, sus enfermedades raras y las variantes genéticas (equivalentemente raras) detrás de ellos al panorama global.

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