Includere l’Africa nella ricerca sulle malattie genetiche rare: un dovere assoluto!

Last Updated on Dicembre 8, 2022 by Joseph Gut – thasso

08 dicembre 2022 – Circa il 3,5–5,9% della popolazione mondiale è affetta da una malattia rara. Solo per l’Africa, si arriva a circa 50 milioni di persone potenzialmente colpite, che rappresentano una vasta comunità di individui e famiglie bisognosi di diagnosi e cure. Si ritiene che circa il 72% delle malattie rare abbia un’eziologia genetica. Sfortunatamente, queste informazioni ricche e diversificate sulla genetica delle malattie rare derivanti dalle popolazioni africane sono ancora significativamente sottorappresentate nei riferimenti e nei database associati alle malattie.

Il 28 febbraio 2022 il mondo ha celebrato la 14a Giornata delle Malattie Rare, e poi il 29 aprile è stata celebrata la sesta Giornata delle Malattie Non Diagnosticate. Questi giorni e quelli precedenti sono stati un’opportunità per i membri del gruppo di lavoro sulle malattie rare del consorzio per l’eredità umana e la salute in Africa (H3Africa) per riflettere sui principali ostacoli che fanno sì che un’alta percentuale di pazienti affetti da malattie rare in Africa rimanga non diagnosticata.

Questa situazione deve assolutamente cambiare e gli ostacoli individuati devono essere abbattuti. Infatti, H3Africa ha avviato progetti che lavorano all’interno della nicchia delle malattie genetiche rare e della loro ricerca le iniziative mirano a identificare e colmare le lacune conoscitive sulle malattie rare in Africa caratterizzando l’epidemiologia clinica e molecolare di gruppi specifici di malattie rare, tra cui ritardo dello sviluppo, sordità, malattie neurodegenerative e neuromuscolari.

L’impatto della raccolta di dati genomici africani, sebbene tali iniziative possano consentire di 1) consentire la condivisione di dati di frequenza aggregati una componente essenziale dei kit di strumenti di ricerca, 2) incoraggiare i ricercatori con dati africani a condividere i dati disponibili attraverso risorse pubbliche come gnomAD, ClinVar, DECIPHER e utilizzare MatchMaker Exchange, 3) educare i partecipanti alla ricerca africana sul significato e il valore della condivisione di dati di frequenza aggregati e 4) aumentare i finanziamenti per aumentare la produzione di dati genomici africani che saranno più rappresentativi del geografico ed etno- variazione linguistica nel continente. Il gruppo di lavoro sulle malattie rare (RDWG) di H3Africa invita all’azione perché questa sottorappresentazione accentua le disparità sanitarie.

Nella vita quotidiana della ricerca, l’applicazione del Next Generation Sequencing (NGS) può abbreviare l’odissea diagnostica grazie alla sua capacità di esplorare più tipi di aberrazioni genomiche contemporaneamente, anche senza una chiara ipotesi clinica e guidare le opzioni terapeutiche per le malattie rare; tuttavia, funzionerà pienamente per gli africani solo quando gli archivi pubblici includeranno dati sufficienti da soggetti africani. I test NGS rapidi vengono implementati per i pazienti in condizioni critiche in Europa, America, Australia e Regno Unito con un tempo di consegna che consente di effettuare aggiustamenti terapeutici guidati da NGS nelle terapie.

In Africa, c’è un netto contrasto tra l’implementazione di NGS nella genetica dei patogeni rispetto alla genetica umana. Da un lato, sono disponibili molteplici supporti finanziari internazionali per il trasferimento di tecnologia in Africa per la genetica dei patogeni. L’epidemia di Ebola nell’Africa occidentale e la risposta al Covid-19 hanno creato un consenso sull’utilità dell’NGS nel continente e hanno offerto uno slancio per un’ampia espansione delle tecnologie di sequenziamento delle letture brevi e lunghe come test di routine dei patogeni in Africa. D’altra parte, per quanto riguarda le malattie rare, l’erogazione di servizi genetici in generale e i test basati su NGS in particolare, rimangono limitati ed estremamente fragili in Africa. I test diagnostici basati su NGS non sono ancora offerti di routine ai pazienti affetti da malattie rare in Africa. I principali ostacoli includono infrastrutture e processi esistenti limitati, finanziamenti insufficienti e mancanza di sostegno politico e sistemi sanitari scarsamente strutturati. Tuttavia, progetti di ricerca come Deciphering Developmental Disorders in Africa (DDD-Africa, out of South Africa and the Democratic Republic of Congo), Hearing Impairment Genetics Studies in Africa (HI-GENES Africa, out of South Africa, Cameroun, Ghana, Mali), Clinical and Genetic Studies of Hereditary Neurological Disorders (CGSHND) in Mali o lo studio genetico delle malattie neuromuscolari (Sudafrica) stanno assicurando che i pazienti affetti da malattie rare in Africa possano sottoporsi ai test NGS per identificare i pazienti africani e/o le famiglie con i loro difetti genetici alla base della malattia di cui sopra. Inoltre, c’è un importante contributo dei test NGS gratuiti per i pazienti africani affetti da malattie rare da collaborazioni di ricerca internazionali e iniziative filantropiche come i Centers for Mendelian Genomics (CMG) e la iHope Foundation. Tutti questi sforzi hanno permesso di adattare le cure in molti pazienti africani quando possibile, nonché di identificare nuovi geni della malattia.

La generazione di dati genomici è solo il primo passo verso la risoluzione e la gestione delle malattie genetiche non diagnosticate. L’interpretazione clinica dei dati genomici per le malattie rare è complessa e impegnativa. Questo processo consiste nel filtrare le varianti in base alla conoscenza raccolta da diverse fonti (database e letteratura sulle malattie, database di popolazioni etichettati come database di riferimento, dati funzionali esistenti), sovrapposizione fenotipica, dati di segregazione (ereditarietà) e previsioni computazionali (strumenti in silico). Le varianti vengono quindi classificate in base a diversi criteri che favoriscono un’interpretazione patogena o benigna e infine classificate in cinque categorie secondo le linee guida dell’American College of Medical Genetics and Genomics e dell’Association for Molecular Pathology (ACMG-AMP). Così, ad esempio, le alte tecnologie come quella applicata nell’approccio Face2Gene possono aiutare a correlare fenotipi (volti in questo caso) a malattie (rare) sottostanti e varianti genetiche (thasso aveva tre articoli in passato sul fenomeno qui, qui , e qui). Considerando che i dati funzionali non sono disponibili per la stragrande maggioranza delle varianti e che lo spettro fenotipico di molte malattie rare non diagnosticate non è noto o è scarsamente caratterizzato nelle comunità poco studiate, la frequenza della popolazione rimane tra i filtri più forti per l’interpretazione dei dati NGS. Pertanto, la mancanza di rappresentazione nei database di frequenza della popolazione rende l’interpretazione clinica dei dati genomici significativamente più impegnativa in Africa e nella diaspora africana. Nel 2021, H3Africa è stata contattata da un team in Canada, alla ricerca di informazioni su 3 varianti genomiche identificate in pazienti di origine africana con malattie rare in Canada. La query nel pannello di riferimento H3Africa e nel database interno del Center for Human Genetics dell’Università di Kinshasa ha indicato che due di queste varianti erano assenti e l’ultima aveva una frequenza molto bassa senza omozigote. Ulteriori prove hanno stabilito la novità o la rarità di queste varianti in un set di dati africano. Ciò illustra la complessità dell’interpretazione dei dati anche nei paesi sviluppati e supporta il valore della condivisione dei dati.

la crescente diversità nei database con diversi dati africani sarà un potente strumento per migliorare la resa diagnostica e l’accuratezza diagnostica per i pazienti con malattie rare non diagnosticate africane e non. Fortunatamente, la produzione di dati genomici da individui africani è notevolmente aumentata nell’ultimo decennio. Questa produzione è stata notevolmente agevolata dal Consorzio H3Africa, finanziato dal National Institute of Health (NIH) e dalla Wellcome Trust Foundation. Sebbene la maggior parte dei progetti finanziati si concentri su malattie complesse e infettive, i partecipanti alla ricerca in tali progetti sarebbero qualificati per popolare un database aggregato di frequenza di riferimento per le malattie rare. Una frequenza di riferimento aggregata popolata con dati africani sarà un punto di svolta nella risoluzione di malattie non diagnosticate non solo in Africa ma per il 3,5-5,9% della popolazione mondiale. Un buon esempio del potere dei dati africani è la recente sottomissione da parte di H3Africa di 41 varianti al sistema ClinVar. Alcune di queste varianti hanno avuto interpretazioni contrastanti in ClinVar, ma sono state tutte osservate in oltre il 5% dei partecipanti a H3Africa. L’aggiunta di queste informazioni dai dati H3Africa ha consentito di riclassificare queste varianti come benigne.

Un’altra iniziativa destinata ad avere un impatto significativo è l’Africa Pathogen Genomics Initiative (PGI) sviluppata dall’Africa CDC Institute for Pathogen Genomics, che mira a costruire e ospitare una libreria di dati di proprietà africana e una piattaforma di condivisione dei dati in tempo reale, nonché espandere e rafforzare la capacità di laboratorio e di bioinformatica.

Nel complesso, tutti questi sforzi sono adatti a portare i pazienti africani, le loro malattie rare e le varianti genetiche (equivalentemente rare) dietro di loro nel panorama globale.

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