Hendiduras orofaciales: ¿Pueden las variantes genéticas revelar cómo surgen?

Last Updated on abril 21, 2025 by Joseph Gut – thasso

20 de abril de 2025 – Las hendiduras orofaciales (es decir, labio hendido y paladar hendido) se encuentran entre los defectos congénitos más comunes, y se presentan en aproximadamente uno de cada 1050 nacimientos en Estados Unidos. Sin embargo, su frecuencia es similar en todo el mundo, con ligeras diferencias en las distintas poblaciones. Se cree que estos defectos, que aparecen cuando los tejidos que forman el labio o el paladar no se unen completamente, son causados ​​por una combinación de factores genéticos y ambientales.

Investigadores del Massachusetts Institut of Tachnology  (MIT) han descubierto cómo una variante genética frecuente en personas con estas malformaciones faciales conduce al desarrollo de labio hendido y paladar hendido. Eliezer Calo, profesor asociado de biología del MIT, es el autor principal de la publicación, publicada en el American Journal of Human Genetics. Sus hallazgos sugieren que la variante disminuye el suministro de ARN de transferencia a las células, una molécula esencial para el ensamblaje de proteínas. Cuando esto ocurre, las células faciales embrionarias no pueden fusionarse para formar el labio y el paladar.

Los investigadores afirmaron que, hasta ahora, nadie había establecido la conexión que ellos hicieron. Se sabía que este gen en particular formaba parte del complejo involucrado en el empalme del ARN de transferencia, pero no estaba claro si desempeñaba un papel crucial en este proceso ni en el desarrollo facial. Sin el gen de la ARN helicasa dependiente de ATP, conocido como DDX1, ciertos ARN de transferencia ya no pueden transportar aminoácidos al ribosoma para producir nuevas proteínas. Si las células no pueden procesar estos ARNt correctamente, los ribosomas ya no pueden producir proteínas, según Michaela Bartusel, investigadora del MIT y autora principal del estudio.

Variantes genéticas

El labio hendido y el paladar hendido, también conocidos como hendiduras orofaciales, pueden ser causados ​​por mutaciones genéticas. Por lo tanto, se han identificado muchos genes que contribuyen a la incidencia de casos aislados de labio hendido y paladar hendido. Esto incluye, en particular, variantes de secuencia en los genes IRF6, PVRL1 y MSX1. Sin embargo, hasta el momento, la comprensión de las complejidades genéticas implicadas en los procesos/vías moleculares de la morfogénesis de las hendiduras orofaciales permanece abierta, principalmente porque se sabe que también se ven afectadas por factores ambientales, señalaron los investigadores. En este contexto, intentar determinar qué podría verse afectado ha sido un gran desafío.

Para descubrir los factores genéticos que influyen en una enfermedad específica, los científicos suelen realizar estudios de asociación del genoma completo (GWAS), que pueden revelar variantes que se encuentran con mayor frecuencia en personas con una enfermedad específica que en personas sin ella. En el caso de las hendiduras orofaciales, algunas de las variantes genéticas que se han detectado regularmente en los GWAS parecían estar en una región del ARN que no codifica proteínas. En este estudio, el equipo del MIT se propuso determinar cómo las variantes en esta región podrían influir en el desarrollo de malformaciones faciales.

Sus estudios revelaron que estas variantes se encuentran en una región potenciadora llamada e2p24.2. Los potenciadores son segmentos de ARN que interactúan con los genes codificadores de proteínas, lo que ayuda a activarlos al unirse a factores de transcripción que activan la expresión génica. Los investigadores descubrieron que esta región se encuentra muy cerca de tres genes, lo que sugiere que podría controlar su expresión. Uno de estos genes ya se había descartado como contribuyente a las malformaciones faciales, y se había demostrado que otro tenía una conexión. En este estudio, los investigadores se centraron en el tercer gen, conocido como DDX1. Resultó que el DDX1 es necesario para el empalme de las moléculas de ARN de transferencia (ARNt), que desempeñan un papel fundamental en la síntesis de proteínas. Cada molécula de ARN de transferencia transporta un aminoácido específico al ribosoma, una estructura celular que une los aminoácidos para formar proteínas, según las instrucciones del ARN mensajero.

Si bien existen alrededor de 400 ARNt diferentes en el genoma humano, solo una fracción de ellos requiere empalme, y son los más afectados por la pérdida de DDX1. Estos ARNt transportan cuatro aminoácidos diferentes, y los investigadores plantean la hipótesis de que estos cuatro aminoácidos podrían ser particularmente abundantes en las proteínas que las células embrionarias que forman el rostro necesitan para su correcto desarrollo.

Cuando los ribosomas necesitan uno de esos cuatro aminoácidos, pero ninguno está disponible, el ribosoma puede bloquearse y la proteína no se produce. Los investigadores ahora están explorando qué proteínas podrían verse más afectadas por la pérdida de estos aminoácidos. También planean investigar qué sucede dentro de las células cuando los ribosomas se bloquean, con la esperanza de identificar una señal de estrés que podría bloquearse y ayudar a las células a sobrevivir. Mal funcionamiento del ARNt

Si bien este es el primer estudio que vincula el ARNt con malformaciones craneofaciales, estudios previos han demostrado que las mutaciones que alteran la formación de ribosomas también pueden provocar defectos similares. Estudios también han demostrado que las interrupciones en la síntesis de ARNt —causadas por mutaciones en las enzimas que unen aminoácidos al ARNt, o en proteínas involucradas en una etapa anterior del empalme del ARNt— pueden provocar trastornos del desarrollo neurológico.

Se ha demostrado que defectos en otros componentes de la vía del ARNt están asociados con enfermedades del desarrollo neurológico, señalan los investigadores. Un paralelismo interesante entre ambos es que las células que forman el rostro provienen del mismo lugar que las células que forman las neuronas, por lo que parece que estas células en particular son muy susceptibles a los defectos del ARNt.

Los investigadores ahora esperan explorar si los factores ambientales vinculados a los defectos congénitos orofaciales también influyen en la función del ARNt. Algunos de sus trabajos preliminares han descubierto que el estrés oxidativo (la acumulación de radicales libres dañinos) puede provocar la fragmentación de las moléculas de ARNt.

El estrés oxidativo puede ocurrir en células embrionarias tras la exposición al etanol, como en el síndrome de alcoholismo fetal, o si la madre desarrolla diabetes gestacional.

Los investigadores creen que vale la pena buscar mutaciones que puedan causar esto desde el punto de vista genético, pero también, en el futuro, ampliarán este estudio para determinar qué factores ambientales tienen los mismos efectos en la función del ARNt y determinarán qué precauciones podrían prevenir cualquier efecto sobre los ARNt.

Vea aquí una secuencia sobre las hendiduras orofaciales y la vida con ellas:

Descargo de responsabilidad: Las imágenes y/o vídeos (si los hubiera) y algunos fragmentos de texto de este blog pueden estar sujetos a derechos de autor. Todos los derechos pertenecen a sus titulares.