Fulminante Lebertoxizität mit tödlichem Verlauf unter Zynbryta (Daclizumab)

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 21. Juli 2017 – Aus einer Mitteilung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft (Drug Safety Mail 2017-24 vom 17. Juli 2017) geht hervor, dass in einigen Patienten / Patientinnen unter Behandlung mit Zynbryta (Daclizumab) fulminante Lebertoxizitäten mit tödlichem Verlauf auftreten können.

Leberversagen

Zynbryta (Daclizumab) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-2-Rezeptor (genauer: gegen die α-Kette CD25), der ursprünglich in der immunsuppressiven Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantationen eingesetzt wurde. Seit 2016 ist Zynbryta (Daclizumab) ebenfalls zugelassen und wird angewendet zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS). Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) überprüft derzeit das Risiko einer Leberschädigung im Zusammenhang mit Zynbryta (Daclizumab). Hintergrund ist ein tödlich verlaufenes akutes Leberversagen bei einer Patientin aus Deutschland nach vier Injektionen von Zynbryta (Daclizumab) trotz vorschriftsmäßiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubinwerten (vgl. Drug Safety Mail 2017-21). Das Risiko für Leberschädigungen im Zusammenhang mit Zynbryta (Daclizumab) ist bereits bekannt und wird in der Fachinformation zu Zynbryta (Daclizumab) festgehalten. Berichte zu weiteren Fällen von schwerwiegender Leberschädigung liegen vor.

Der vom Bundesministerium für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und der Zulassungsinhaberin für Zynbryta (Daclizumab)  herausgegebene Rote-Hand-Brief adressiert die notwendigen Einschränkungen der Anwendung von Zynbryta® (Daclizumab) bei Patienten / Patientinnen mit schubartigen Episoden der Multiplen Sklerose angesichts des möglichen Auftretens von fulminanter Lebertoxizität mit tödlichem Verlauf.

Bis zum Abschluss des oben erwähnten Überprüfungsverfahrens der EMA  gelten daher folgende, einstweilige Empfehlungen:

 

  • Daclizumab soll nur angewendet werden zur Behandlung von schubförmiger MS bei erwachsenen Patienten mit
    • hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie oder
    • rasch fortschreitender, schwerer schubförmiger MS, für die andere krankheitsmodifizierende Therapien nicht geeignet sind.
  • Daclizumab ist kontrainidiziert bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder Leberfunktionsstörung.
  • Bei anderen gleichzeitig auftretenden Autoimmunerkrankungen wird ein Therapiebeginn nicht empfohlen.
  • Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen hepatotoxischen Arzneimitteln (einschließlich nicht verschreibungspflichtiger und pflanzlicher Präparate) ist Vorsicht geboten.
  • Die Serumtransaminase- und Bilirubinwerte müssen während der Therapie und bis einschließlich vier Monate nach der letzten Daclizumab-Dosis so oft kontrolliert werden, wie es klinisch angezeigt ist, mindestens jedoch einmal im Monat.
  • Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung überwacht werden und bei Auftreten unverzüglich an einen Hepatologen überwiesen werden. Patienten sollen aufgeklärt werden, worauf sie achten müssen.
  • Für jeden Patienten, der Daclizumab anwendet, soll überprüft werden, ob dies weiterhin eine geeignete Behandlung ist.
  • Wenn kein ausreichendes Ansprechen auf die Therapie erreicht wurde, ist ein Absetzen in Erwägung zu ziehen.

Für den Moment bleibt unklar, welches die molekularen Ursachen für die beobachtete schwere und fulminante Lebertoxizität unter Zynbryta (Daclizumab) sein könnten. Es sind allelische Varianten des CD25 Genes bekannt, welche eine Prädisposition für z.B. Graves Disease darstellen.  Ob solche CD25 Gen-Varianten auch eine Prädisposition für anderes Krankheiten, wie z.B. fulminantes Leberversagen wie im vorliegenden Falle, verantwortlich sein könnten, ist im Moment noch unbekannt. Allerdings gibt es klinische Beispiele in denen Arzneimittel fulminante Hepatiden mit tödlichem Verlauf induzieren, wie z.B. in der sogenannten Halothan-Hepatitis, in welchen eine immunologische Disregulation eine entscheidende Rolle zu spielen scheint. Es wäre im hier vorliegenden Falle natürlich doppelt interessant zu erfahren, sie eng die Äethiologie der (Autoimmun)- Krankheit Multiple Sklerose und die gravierende Arzneimittel-Nebenwirkung der fulminanten Lebertoxizität im immunologischen Regulationsbereich zusammen liegen könnten. Leider, und das zum Leidwesen der betroffenen Patienten, können wir nicht darauf hoffen, das die pharmazeutischen Firma, welche Zynbryta (Daclizumab) auf dem Markt hat, sich in der Aufklärung solcher Mechanismen engagieren wird. Ein solches Engagement würde dem traditionellen Patienten-verachtenden Verhaltensmuster der pharmazeutischen Industrie in solchen Fällen total wiedersprechen.

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Joseph Gut - thasso Professor in Pharmakologie und Toxikologie. Experte in theragenomischer und personalisierter Medizin und individualisierter Arzneimittelsicherheit. Experte in Pharmako- und Toxiko-Genetik. Experte in der klinischen Sicherheit von Arzneimitteln, Chemikalien, Umweltschadstoffen und Nahrungsinhaltsstoffen.
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