Fentes labio-faciales: Des variants génétiques peuvent-ils révéler leur apparition?

Last Updated on avril 20, 2025 by Joseph Gut – thasso

20 avril 2025 – Les fentes labio-palatines (c.-à-d. fentes labiales et palatines) comptent parmi les malformations congénitales les plus courantes, touchant environ une naissance sur 1 050 aux États-Unis. Cependant, leur fréquence est similaire dans le monde entier, avec des fréquences variables selon les populations. Ces malformations, qui apparaissent lorsque les tissus formant la lèvre ou le palais ne se rejoignent pas complètement, seraient causées par une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux.

Des chercheurs du MIT ont découvert comment une variante génétique, souvent présente chez les personnes atteintes de ces malformations faciales, conduit au développement de fentes labiales et palatines. Eliezer Calo, professeur agrégé de biologie au MIT, est l’auteur principal de la publication, parue dans l’American Journal of Human Genetics. Leurs résultats suggèrent que cette variante diminue l’apport d’ARN de transfert aux cellules, une molécule essentielle à l’assemblage des protéines. Lorsque cela se produit, les cellules embryonnaires du visage sont incapables de fusionner pour former la lèvre et le palais.

Les chercheurs ont indiqué que jusqu’à présent, personne n’avait établi le lien qu’ils avaient établi. Ce gène particulier était connu pour faire partie du complexe impliqué dans l’épissage de l’ARN de transfert, mais son rôle crucial dans ce processus et le développement facial n’était pas clairement établi. Sans le gène de l’ARN hélicase ATP-dépendante, appelé DDX1, certains ARN de transfert ne peuvent plus apporter d’acides aminés au ribosome pour fabriquer de nouvelles protéines. Si les cellules ne parviennent pas à traiter correctement ces ARNt, les ribosomes ne peuvent plus fabriquer de protéines, selon Michaela Bartusel, chercheuse au MIT et auteure principale de l’étude.

Variantes génétiques

Les fentes labiales et palatines, également appelées fentes orofaciales, peuvent être causées par des mutations génétiques. Ainsi, de nombreux gènes ont été identifiés comme contribuant à l’incidence de cas isolés de fentes labiales et palatines. Cela inclut notamment les variants de séquence des gènes IRF6, PVRL1 et MSX1. Cependant, jusqu’à présent, la compréhension des complexités génétiques impliquées dans les processus/voies moléculaires de la morphogenèse des fentes labio-faciales reste ouverte, principalement parce que l’on sait qu’elles sont également influencées par des facteurs environnementaux, ont noté les chercheurs. Identifier précisément les facteurs potentiellement affectés s’est avéré très difficile dans ce contexte.

Pour identifier les facteurs génétiques influençant une maladie particulière, les scientifiques réalisent souvent des études d’association pangénomique (GWAS), qui peuvent révéler des variants plus fréquents chez les personnes atteintes d’une maladie particulière que chez celles qui n’en sont pas atteintes. Pour les fentes labio-faciales, certains des variants génétiques régulièrement observés dans les GWAS semblaient se situer dans une région de l’ADN ne codant pas pour des protéines. Dans cette étude, l’équipe du MIT a cherché à comprendre comment les variants de cette région pouvaient influencer le développement de malformations faciales.

Leurs études ont révélé que ces variants sont situés dans une région amplificatrice appelée e2p24.2. Les activateurs sont des segments d’ADN qui interagissent avec les gènes codant pour des protéines et contribuent à leur activation en se liant à des facteurs de transcription qui activent l’expression génique. Les chercheurs ont découvert que cette région est proche de trois gènes, ce qui suggère qu’elle pourrait contrôler leur expression. L’un de ces gènes avait déjà été exclu comme contribuant aux malformations faciales, et un autre avait déjà démontré une connexion. Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur le troisième gène, appelé DDX1. Il s’est avéré que DDX1 est nécessaire à l’épissage des molécules d’ARN de transfert (ARNt), qui jouent un rôle essentiel dans la synthèse des protéines. Chaque molécule d’ARN de transfert transporte un acide aminé spécifique vers le ribosome, une structure cellulaire qui relie les acides aminés pour former des protéines, selon les instructions de l’ARN messager.

Bien qu’il existe environ 400 ARNt différents dans le génome humain, seule une fraction d’entre eux nécessite un épissage, et ce sont les ARNt les plus affectés par la perte de DDX1. Ces ARNt transportent quatre acides aminés différents, et les chercheurs émettent l’hypothèse que ces quatre acides aminés pourraient être particulièrement abondants dans les protéines dont les cellules embryonnaires qui forment le visage ont besoin pour se développer correctement.

Lorsque les ribosomes ont besoin de l’un de ces quatre acides aminés, mais qu’aucun d’entre eux n’est disponible, la production de la protéine peut être bloquée. Les chercheurs étudient actuellement les protéines les plus affectées par la perte de ces acides aminés. Ils prévoient également d’étudier ce qui se passe à l’intérieur des cellules lorsque les ribosomes se bloquent, dans l’espoir d’identifier un signal de stress susceptible d’être bloqué et d’aider les cellules à survivre.

Dysfonctionnement de l’ARNt

Bien qu’il s’agisse de la première étude établissant un lien entre l’ARNt et les malformations craniofaciales, des études antérieures ont montré que les mutations altérant la formation des ribosomes peuvent également entraîner des anomalies similaires. Des études ont également montré que les perturbations de la synthèse de l’ARNt, causées par des mutations dans les enzymes qui lient les acides aminés à l’ARNt, ou dans des protéines impliquées dans une étape antérieure de l’épissage de l’ARNt, peuvent entraîner des troubles du développement neurologique.

Des anomalies dans d’autres composants de la voie de l’ARNt ont été associées à des maladies neurodéveloppementales, soulignent les chercheurs. Un parallèle intéressant entre ces deux phénomènes est que les cellules qui forment le visage proviennent du même site que celles qui forment les neurones; il semble donc que ces cellules soient particulièrement sensibles aux anomalies de l’ARNt.

Les chercheurs espèrent maintenant déterminer si les facteurs environnementaux liés aux anomalies orofaciales congénitales influencent également la fonction de l’ARNt. Certains de leurs travaux préliminaires ont montré que le stress oxydatif – une accumulation de radicaux libres nocifs – peut entraîner la fragmentation des molécules d’ARNt.

Le stress oxydatif peut survenir dans les cellules embryonnaires après exposition à l’éthanol, comme dans le syndrome d’alcoolisation fœtale, ou si la mère développe un diabète gestationnel.

Les chercheurs estiment qu’il est utile de rechercher des mutations génétiques susceptibles d’être à l’origine de ce phénomène. Ils pourraient également, à l’avenir, élargir cette étude aux facteurs environnementaux ayant les mêmes effets sur la fonction des ARNt, puis déterminer les précautions à prendre pour prévenir tout effet sur les ARNt.

Voir ici une séquence sur les fentes orofaciales et leur évolution:

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