Fendas orofaciais: Variantes genéticas podem revelar como surgem?

Last Updated on Abril 21, 2025 by Joseph Gut – thasso

21 de abril de 2025 – As fissuras orofaciais (ou seja, lábio leporino e fenda palatina) estão entre os defeitos congênitos mais comuns, ocorrendo em cerca de um em cada 1.050 nascimentos nos Estados Unidos. No entanto, são igualmente frequentes em todo o mundo, com frequências ligeiramente diferentes em determinadas populações. Acredita-se que esses defeitos, que surgem quando os tecidos que formam o lábio ou o céu da boca não se unem completamente, sejam causados ​​por uma combinação de fatores genéticos e ambientais.

Pesquisadores do Massachusetts Institut of Technology (MIT) descobriram agora como uma variante genética frequentemente encontrada em pessoas com essas malformações faciais leva ao desenvolvimento de lábio leporino e fenda palatina. Eliezer Calo, professor associado de biologia do MIT, é o autor sênior da publicação, publicada no American Journal of Human Genetics. Suas descobertas sugerem que a variante diminui o suprimento de RNA transportador (tRNA) das células, uma molécula essencial para a montagem de proteínas. Quando isso acontece, as células faciais embrionárias não conseguem se fundir para formar o lábio e o céu da boca.

Os pesquisadores afirmaram que, até o momento, ninguém havia feito a conexão que eles fizeram. Esse gene em particular era conhecido por fazer parte do complexo envolvido no splicing do RNA de transferência, mas não estava claro se ele desempenhava um papel tão crucial nesse processo e no desenvolvimento facial. Sem o gene da RNA helicase dependente de ATP, conhecido como DDX1, certos RNAs de transferência não conseguem mais levar aminoácidos ao ribossomo para produzir novas proteínas. Se as células não conseguem processar esses tRNAs adequadamente, os ribossomos não conseguem mais produzir proteínas, de acordo com Michaela Bartusel, pesquisadora do MIT e principal autora do estudo.

Variantes genéticas

Lábio leporino e fenda palatina, também conhecidos como fendas orofaciais, podem ser causados ​​por mutações genéticas. Assim, muitos genes foram identificados como contribuintes para a incidência de casos isolados de fenda labial/palatina. Isso inclui, em particular, variantes de sequência nos genes IRF6, PVRL1 e MSX1. No entanto, até o momento, a compreensão das complexidades genéticas envolvidas nos processos/vias moleculares da morfogênese das fissuras orofaciais permanece em aberto, principalmente porque se sabe que elas também são impactadas por fatores ambientais, observaram os pesquisadores. Tentar identificar o que pode ser afetado tem sido muito desafiador neste contexto.

Para descobrir fatores genéticos que influenciam uma doença específica, os cientistas frequentemente realizam estudos de associação genômica ampla (GWAS), que podem revelar variantes encontradas com mais frequência em pessoas que têm uma doença específica do que em pessoas que não têm. Para fissuras orofaciais, algumas das variantes genéticas que apareceram regularmente nos GWAS pareciam estar em uma região do DNA que não codifica proteínas. Neste estudo, a equipe do MIT se propôs a descobrir como variantes nessa região podem influenciar o desenvolvimento de malformações faciais.

Seus estudos revelaram que essas variantes estão localizadas em uma região intensificadora chamada e2p24.2. Os intensificadores são segmentos de DNA que interagem com genes codificadores de proteínas, ajudando a ativá-los por meio da ligação a fatores de transcrição que ativam a expressão gênica. Os pesquisadores descobriram que essa região está próxima a três genes, sugerindo que ela pode controlar a expressão desses genes. Um desses genes já havia sido descartado como contribuinte para malformações faciais, e outro já havia demonstrado ter uma conexão. Neste estudo, os pesquisadores se concentraram no terceiro gene, conhecido como DDX1. Descobriu-se que o DDX1 é necessário para o splicing de moléculas de RNA de transferência (tRNA), que desempenham um papel crítico na síntese de proteínas. Cada molécula de RNA de transferência transporta um aminoácido específico para o ribossomo — uma estrutura celular que une aminoácidos para formar proteínas, com base nas instruções transportadas pelo RNA mensageiro.

Embora existam cerca de 400 tRNAs diferentes no genoma humano, apenas uma fração desses tRNAs requer splicing, e esses são os tRNAs mais afetados pela perda de DDX1. Esses tRNAs transportam quatro aminoácidos diferentes, e os pesquisadores levantam a hipótese de que esses quatro aminoácidos podem ser particularmente abundantes em proteínas que as células embrionárias que formam o rosto precisam para se desenvolver adequadamente.

Quando os ribossomos precisam de um desses quatro aminoácidos, mas nenhum deles está disponível, o ribossomo pode parar de funcionar e a proteína não é produzida. Os pesquisadores agora estão explorando quais proteínas podem ser mais afetadas pela perda desses aminoácidos. Eles também planejam investigar o que acontece dentro das células quando os ribossomos param de funcionar, na esperança de identificar um sinal de estresse que poderia ser potencialmente bloqueado e ajudar as células a sobreviver.

ARNt com mau funcionamento

Embora este seja o primeiro estudo a relacionar o tRNA a malformações craniofaciais, estudos anteriores mostraram que mutações que prejudicam a formação do ribossomo também podem levar a defeitos semelhantes. Estudos também demonstraram que interrupções na síntese de tRNA — causadas por mutações nas enzimas que ligam aminoácidos ao tRNA, ou em proteínas envolvidas em uma etapa anterior do splicing do tRNA — podem levar a distúrbios do neurodesenvolvimento.

Defeitos em outros componentes da via do tRNA demonstraram estar associados a doenças do neurodesenvolvimento, observam os pesquisadores. Um paralelo interessante entre esses dois fatores é que as células que formam o rosto vêm do mesmo local que as células que formam os neurônios, portanto, parece que essas células em particular são muito suscetíveis a defeitos no tRNA.

Os pesquisadores agora esperam explorar se fatores ambientais ligados a defeitos congênitos orofaciais também influenciam a função do tRNA. Alguns de seus trabalhos preliminares descobriram que o estresse oxidativo — um acúmulo de radicais livres nocivos — pode levar à fragmentação das moléculas de tRNA.

O estresse oxidativo pode ocorrer em células embrionárias após a exposição ao etanol, como na síndrome alcoólica fetal, ou se a mãe desenvolver diabetes gestacional.

Os pesquisadores acreditam que vale a pena procurar mutações que possam estar causando isso do ponto de vista genético, mas também, no futuro, eles expandiriam essa pesquisa para quais fatores ambientais têm os mesmos efeitos na função do tRNA e, então, veriam quais precauções poderiam prevenir quaisquer efeitos sobre os tRNAs.

Veja aqui uma sequência sobre fissuras orofaciais e a vida com elas:

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