¿Existe un genotipado preventivo para evitar los efectos adversos de los medicamentos (RAM)?

¿Existe un genotipado preventivo para evitar los efectos adversos de los medicamentos (RAM)?

Last Updated on November 22, 2022 by Joseph Gut – thasso

20 de noviembre de 2022 – la genética de los efectos secundarios de los medicamentos. Alrededor del 95% de las personas tienen una variante genética que afecta su respuesta a al menos un fármaco. Los médicos tratantes, los investigadores clínicos y los pacientes afectados conocen muy bien los graves problemas que pueden causar los efectos adversos no deseados de los medicamentos (generalmente denominados RAM). Tradicionalmente, la farmacogenómica es el estudio de cómo la composición genética de un individuo influye en su respuesta a los medicamentos. Aunque el papel de la genética en la respuesta a los medicamentos se ha estudiado durante décadas, las pruebas farmacogenómicas amplias se han integrado recientemente en las decisiones de prescripción. Los recursos de grupos como el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC, con pautas asociadas) y el Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés (DPWG) han permitido una integración más informada de la farmacogenómica en las decisiones de prescripción, pero diferentes perspectivas sobre la evidencia necesaria para la implementación de la farmacogenética. existen pares de genes. Además, los enfoques de implementación de la farmacogenómica varían con respecto al momento en que se debe solicitar la prueba.

Algunos defienden que las pruebas farmacogenómicas deben ser reactivas y obtenidas solo para ciertos medicamentos antes de prescribirlos o después de que un paciente haya tenido una reacción adversa al medicamento o esté fallando la terapia. Otros abogan por el uso de un enfoque de prueba farmacogenómica preventiva como herramienta de prevención y seguridad de los medicamentos. Una suposición clave que subyace en las pautas de CPIC es que la genotipificación clínica de alto rendimiento y preventiva (antes de la prescripción) se generalizará, y que los médicos se enfrentarán a tener los genotipos de los pacientes disponibles incluso si no han ordenado explícitamente una prueba con una droga específica en mente. Una de las fuentes más ricas de posibles asociaciones preventivas de genes con acciones y resultados de medicamentos es PharmGKB, donde la evidencia farmacogenética se asigna a pares de genes y medicamentos relacionados de acuerdo con los niveles de evidencia de anotación clínica y los niveles de PGx para las etiquetas de medicamentos aprobadas por la FDA. asignando etiquetas para la información disponible en “pgx procesable”, “prueba genética recomendada” o “prueba genética requerida”.

En general, enormes conjuntos de datos genéticos pueden incluso ayudar a dilucidar los antecedentes genéticos de un “perfil metabólico” de un individuo, lo que puede abrir la posibilidad de identificar los riesgos de un individuo para el desarrollo y la progresión de la enfermedad, no solo para las respuestas farmacocinéticas a los medicamentos. Los pacientes y las familias recuerdan el impacto que pueden tener las interacciones entre genes y fármacos, incluso con consecuencias fatales.

Tal caso es el siguiente. Una paciente fue intervenida quirúrgicamente por cáncer de mama; el cirujano extirpó el tumor. Para prevenir las micrometástasis, el paciente debe recibir seis cursos de quimioterapia con fluorouracilo (5-FU). Durante la segunda infusión de la droga, el paciente colapsó, fue a la unidad de cuidados intensivos y murió. Una muestra de sangre tomada más tarde mostró que tenía una variante alélica del gen DPYD que se sabe que está relacionado con eventos adversos graves en los portadores del mismo. De hecho, la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es responsable del metabolismo desintoxicante de las fluoropirimidinas, una clase de medicamentos que incluye 5-fluorouracilo, capecitabina y tegafur. Las variaciones genéticas dentro del gen DPYD pueden conducir a una actividad de DPD reducida o ausente, y las personas que son heterocigotas u homocigotas para estas variaciones pueden tener una deficiencia de DPD parcial o completa; se estima que el 0,2% de las personas tienen una deficiencia completa de DPD. Aquellos con deficiencia parcial o completa de DPD tienen un riesgo significativamente mayor de toxicidad farmacológica grave, incluso mortal, cuando se tratan con fluoropirimidinas. Si el médico tratante o la clínica hubieran realizado un genotipado preventivo de la paciente, de quien se sabía que iba a recibir un compuesto altamente tóxico para algunos, se podría haber evitado una muerte innecesaria.

En 2005, expertos farmacéuticos holandeses crearon una lista de variantes genéticas conocidas por alterar la forma en que ciertos pacientes responden a ciertos medicamentos. Desde entonces, han hecho recomendaciones para más de 100 interacciones gen-fármaco identificadas (ver arriba para el grupo DPWG de hoy). Estos genes no están en la base de los trastornos genéticos raros. Las variantes de estos genes son diferencias normales en el código de ADN entre diferentes personas; son los que hacen que unas personas tengan ojos azules y otras marrones, por ejemplo. Pero pueden estar en la base de diferencias severas en las respuestas a los medicamentos de pacientes individuales. Por lo general, estas variaciones aún no se tienen muy en cuenta en la medicina, y la mayoría de los prescriptores todavía piensan que los efectos en los pacientes son muy raros, principalmente porque se basan en la genética. Por lo tanto, un sentimiento generalizado de los profesionales todavía es que el problema es académico y que uno se ocupará de él en el futuro.

El recurso en la página de anotaciones de PharmGKB contará otra historia. PharmKGB anota constantemente etiquetas de medicamentos o monografías de productos que contienen información farmacogenética (es decir, teragenómica) aprobada por agencias reguladoras como la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Agencia Suiza de Productos Terapéuticos (Swissmedic), la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos de Japón (PMDA) y Health Canada (Santé Canada) (HCSC). Estas anotaciones brindan un breve resumen de la información farmacogenética en la etiqueta, un extracto de la etiqueta y un archivo PDF descargable de la etiqueta en cuestión con la información farmacogenética respectiva resaltada. Este conjunto de datos ilustra que existe una amplia evidencia y conocimiento a la vista, y que espera ser utilizado de manera preventiva para evitar eventos fatales de drogas como el descrito anteriormente.

Idea tardía

En ese momento, tales variantes farmacogenéticas se utilizaron para comprender por qué ciertos pacientes respondían mal al tratamiento. Se consideró como una ocurrencia tardía, utilizada solo una vez que algo ya había salido mal. Esto debería cambiar, y el momento es ahora. La genotipificación de los pacientes antes de que vayan a ser tratados con un medicamento, de los cuales uno sabe que pueden causar problemas graves en individuos susceptibles, debería convertirse en la norma. Esto ya es obligatorio, según una selección de etiquetas de medicamentos que exigen “prueba requerida” como se indica. Sin embargo, con la llegada de la secuenciación del genoma completo, de la que se aprovechan cada vez más personas, debería ser posible que el conjunto genético de cada paciente (por ejemplo, integrado en su registro de paciente) pueda comprobarse en busca de variantes genéticas de genes que puedan estar involucrado en el comportamiento de un tratamiento de medicación sangría que se va a aplicar. Antes del tratamiento (es decir, preventivo).

En la práctica en la clínica, según las experiencias del Grupo de Trabajo DPWG, resultó que, por un lado, los sistemas de datos electrónicos estarían en su lugar, sin embargo, por otro lado, no muchos pacientes tenían sus datos de genoma completo o sus datos de genotipado puntuales (es decir, probados para determinadas variantes genéticas) cargados en estos sistemas. El sistema no generaba alertas sobre determinados pacientes porque no se disponía de la información genética.

Esto contrasta con el hecho de que aproximadamente el 95 % de las personas tienen una variante genética que se sabe que afecta su respuesta a al menos un medicamento. Esto a menudo se debe a cambios en la forma en que el cuerpo descompone este medicamento. Si se metaboliza lentamente, incluso una dosis estándar del medicamento puede acumularse en niveles altos en el cuerpo y causar efectos secundarios graves. Un ejemplo vivo serían las variantes genéticas de CYP2D6, una enzima hepática que participa en el metabolismo de una cuarta parte de todos los fármacos comercializados. El gen existe en >100 variantes alélicas en la población y, fenotípicamente, los individuos pueden agruparse en metabolizadores ultrarrápidos, rápidos, normales, intermedios y lentos del fármaco. Por lo tanto, algunos pacientes necesitarán una dosis sustancialmente reducida, mientras que los metabolizadores rápidos necesitarán una dosis más alta de lo normal. Los pacientes que reciben dosis más bajas no deben preocuparse por recibir un tratamiento insuficiente; todavía tienen los mismos niveles de droga (en el cuerpo) en comparación con un metabolizador normal que recibe el 100% normal de la dosis. Sin embargo, en algunos casos, los prescriptores pueden recomendar cambiar a un medicamento diferente que se metaboliza de manera diferente.

Ubicuo (El Futuro)

El futuro debería ser que todas las personas tengan su propio análisis del genoma, y ​​estos datos se integren en sus registros de pacientes individuales. La visión es que las personas se sometan a pruebas para detectar un panel de variantes genéticas o el genoma completo, cuyos resultados luego se vincularían al registro de salud del individuo. Al cuestionar los sistemas de datos de pacientes correspondientes, esto haría que la predisposición genética a los efectos adversos relacionados con los medicamentos fuera visible de forma preventiva y permitiría una evaluación informativa del riesgo por parte del médico sobre cómo y con qué medicación proceder en un paciente y/o enfermedad determinados. . De hecho, el enfoque permitiría tanto terapias dirigidas como una medicina realmente personalizada, ya que no todos los medicamentos y tratamientos son adecuados para todos.

En conclusión, la respuesta a las preguntas “¿Existe un genotipado preventivo para evitar los efectos adversos de los medicamentos (ADR)?” puede ser sí técnica y científicamente, clínicamente sí en algunos casos, pero en general aún no está allí y no se implementó por completo.

Vea aquí una secuencia sobre este importante tema del profesor Pirmohamed, un verdadero pionero en ADR (lamentablemente en ingles porque no hay equivalente en español):

 

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