Existe genotipagem preventiva para evitar efeitos adversos a medicamentos (RAMs)?

Existe genotipagem preventiva para evitar efeitos adversos a medicamentos (RAMs)?

Last Updated on November 22, 2022 by Joseph Gut – thasso

20 de novembro de 2022 – A genética dos efeitos colaterais das drogas. Cerca de 95% das pessoas têm uma variante genética que afeta sua resposta a pelo menos um medicamento. Os médicos que tratam, os pesquisadores clínicos e os pacientes afetados conhecem muito bem os sérios problemas que os efeitos adversos indesejados dos medicamentos (geralmente chamados de RAMs) podem causar. Tradicionalmente, a farmacogenômica é o estudo de como a composição genética de um indivíduo influencia sua resposta aos medicamentos. Embora o papel da genética na resposta aos medicamentos tenha sido estudado por décadas, testes farmacogenômicos amplos só recentemente foram integrados às decisões de prescrição. Recursos de grupos como o Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica (CPIC, com diretrizes associadas) e o Grupo de Trabalho de Farmacogenética Holandês (DPWG) permitiram uma integração mais informada da farmacogenômica nas decisões de prescrição, mas diferentes perspectivas sobre as evidências necessárias para a implementação de medicamentos existem pares de genes. Além disso, as abordagens de implementação da farmacogenômica variam em relação ao momento em que o teste deve ser solicitado.

Alguns defendem que o teste farmacogenómico deve ser reativo e obtido apenas para certos medicamentos antes da prescrição ou depois de um paciente ter tido uma reação adversa ao medicamento ou falha na terapia. Outros defendem o uso de uma abordagem de teste farmacogenômico preventivo como uma ferramenta de prevenção e segurança de medicamentos. Uma suposição fundamental subjacente às diretrizes CPIC é que a genotipagem preventiva (pré-prescrição) clínica de alto rendimento se tornará mais difundida e que os médicos enfrentarão a necessidade de ter os genótipos dos pacientes disponíveis, mesmo que não tenham solicitado explicitamente um teste com uma droga específica em mente. Uma das fontes mais ricas de possíveis associações preventivas de genes com ações e resultados de medicamentos é o PharmGKB, onde evidências farmacogenéticas são atribuídas a pares de genes e medicamentos relacionados de acordo com os Níveis de Evidência de Anotação Clínica e para níveis de PGx para rótulos de medicamentos aprovados pela FDA atribuir rótulos para as informações disponíveis em “pgx acionável”, “teste genético recomendado” ou “teste genético necessário”

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No geral, enormes conjuntos de dados genéticos podem até ajudar a elucidar o histórico genético de um “perfil metabólico” de um indivíduo, o que pode abrir a possibilidade de identificar os riscos de um indivíduo para o desenvolvimento e progressão da doença, não apenas para as respostas farmacocinéticas aos medicamentos. Pacientes e familiares trazem para casa o impacto que as interações gene-droga podem ter, mesmo com consequências fatais.

Tal caso é o seguinte. Uma paciente foi submetida a cirurgia para câncer de mama; o cirurgião removeu o tumor. Para prevenir micrometástases, o paciente deve receber seis ciclos de quimioterapia com fluorouracil (5-FU). Durante a segunda infusão do medicamento, o paciente desmaiou, foi para a unidade de terapia intensiva e morreu. Uma amostra de sangue coletada posteriormente mostrou que ela tinha uma variante alélica do gene DPYD que é conhecida por estar ligada a eventos adversos graves em seus portadores. De fato, a enzima dihidropirimidina desidrogenase (DPD) é responsável pelo metabolismo desintoxicante das fluoropirimidinas, uma classe de medicamentos que inclui 5-fluorouracil, capecitabina e tegafur. As variações genéticas no gene DPYD podem levar à atividade DPD reduzida ou ausente, e indivíduos que são heterozigotos ou homozigotos para essas variações podem ter deficiência parcial ou completa de DPD; estima-se que 0,2% dos indivíduos tenham deficiência completa de DPD. Aqueles com deficiência parcial ou completa de DPD têm um risco significativamente aumentado de toxicidade medicamentosa grave, até mesmo fatal, quando tratados com fluoropirimidinas. Se o médico assistente ou a clínica tivesse feito uma genotipagem preventiva da paciente, da qual se sabia que iria receber um composto altamente tóxico para alguns, uma morte desnecessária poderia ter sido evitada.

Em 2005, especialistas farmacêuticos holandeses criaram uma lista das variantes genéticas conhecidas por alterar a maneira como certos pacientes respondem a certos medicamentos. Desde então, eles fizeram recomendações para mais de 100 interações gene-droga identificadas (veja acima para o grupo DPWG de hoje). Esses genes não estão na base de distúrbios genéticos raros. Variantes desses genes são diferenças normais no código de DNA entre pessoas diferentes; são eles que fazem algumas pessoas terem olhos azuis e outras castanhas, por exemplo. Mas eles podem estar na base de diferenças graves nas respostas medicamentosas de pacientes individuais. Normalmente, essas variações ainda não são amplamente levadas em consideração na medicina, e a maioria dos prescritores ainda acha que os efeitos nos pacientes são muito raros, principalmente porque são baseados na genética. Assim, um sentimento generalizado entre os praticantes ainda é que o problema é acadêmico e que se lidará com ele no futuro.

O recurso na página de anotações do PharmGKB contará outra história. O PharmKGB constantemente anota rótulos de medicamentos e/ou monografias de produtos contendo informações farmacogenéticas (ou seja, teragenômicas) aprovadas por agências reguladoras, como a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, a European Medicines Agency (EMA), a Swiss Agency of Therapeutic Products (Swissmedic), Agência de Dispositivos Médicos e Farmacêuticos do Japão (PMDA) e Health Canada (Santé Canada) (HCSC). Essas anotações fornecem um breve resumo da informação farmacogenética no rótulo, um trecho do rótulo e um arquivo PDF para download do rótulo em questão com a respectiva informação farmacogenética destacada. Este conjunto de datas ilustra que há ampla evidência e conhecimento em aberto, esperando para ser usado preventivamente a fim de evitar eventos fatais com drogas como o descrito acima.

Reflexão tardia

Na época, essas variantes farmacogenéticas eram usadas para entender por que certos pacientes respondiam mal ao tratamento. Foi considerado uma reflexão tardia, usado apenas quando algo já havia dado errado. Isso deve mudar, e a hora é agora. A genotipagem de pacientes antes de serem tratados com um medicamento, do qual se sabe que podem causar problemas graves em indivíduos suscetíveis, deve se tornar a norma. Isso já é obrigatório, de acordo com uma seleção de bulas de medicamentos que exigem “testes obrigatórios”, conforme indicado. No entanto, com a chegada do sequenciamento do genoma completo, do qual cada vez mais indivíduos tiram proveito, deve ser possível que o conjunto genético de cada paciente (por exemplo, integrado em seu registro de paciente) possa ser verificado quanto a quaisquer variantes genéticas de genes que possam estar envolvido no comportamento de um tratamento medicamentoso recuado a ser aplicado. Antes do tratamento (isto é, preventivo).

Na prática, na clínica, de acordo com as experiências do Grupo de Trabalho DPWG, descobriu-se que, por um lado, os sistemas eletrônicos de dados estariam funcionando, mas, por outro lado, poucos pacientes tinham seus dados completos do genoma ou seus dados pontuais de genotipagem (ou seja, testados para determinadas variantes de genes) carregados nesses sistemas. O sistema não gerava alertas sobre determinados pacientes porque a informação genética não estava disponível.

Isso contrasta com o fato de que cerca de 95% das pessoas têm uma variante genética que afeta sua resposta a pelo menos um medicamento. Isso geralmente ocorre devido a mudanças na forma como esse medicamento é decomposto pelo organismo. Se for metabolizado lentamente, mesmo uma dose padrão da droga pode atingir níveis elevados no organismo e causar efeitos colaterais graves. Um exemplo vivo seriam as variantes genéticas do CYP2D6, uma enzima hepática envolvida no metabolismo de um quarto de todos os medicamentos comercializados. O gene existe em >100 variantes alélicas na população e fenotipicamente, os indivíduos podem ser agrupados em metabolizadores ultrarrápidos, rápidos, normais, intermediários e fracos de drogas. Assim, alguns doentes necessitarão de uma dose substancialmente reduzida, enquanto os metabolizadores rápidos necessitarão de uma dose superior à normal. Os pacientes que recebem doses mais baixas não devem se preocupar com o subtratamento; eles ainda têm os mesmos níveis de droga (no corpo) em comparação com um metabolizador normal que recebe 100% da dose normal. Em alguns casos, no entanto, os prescritores podem recomendar a mudança para um medicamento diferente que seja metabolizado de maneira diferente.

Onipresente (O Futuro)

O futuro deve ser que todos os indivíduos tenham sua análise de genoma pessoal e esses dados sejam integrados aos registros individuais de seus pacientes. A visão é que as pessoas seriam testadas para um painel de variantes genéticas ou todo o genoma, cujos resultados seriam então vinculados ao registro de saúde do indivíduo. Ao questionar os sistemas de dados do paciente correspondentes, isso tornaria a predisposição genética para efeitos adversos relacionados a medicamentos preventivamente visível e permitiria uma avaliação de risco informativa pelo médico sobre como e com qual medicamento proceder em um determinado paciente e/ou doença . Na verdade, a abordagem permitiria terapias direcionadas e medicina verdadeiramente personalizada, pois nem todos os medicamentos e tratamentos são adequados para todos.

Em conclusão, a resposta às perguntas “Existe genotipagem preventiva para evitar efeitos adversos a medicamentos (RAMs)” pode ser sim técnica e cientificamente, clinicamente sim em alguns casos, mas em geral ainda não existe e totalmente implementada.

Veja aqui uma seqüência sobre este importante tema pelo professor Pirmohamed, um verdadeiro pioneiro em ADR’s (infelizmente em inglês porque não há equivalente em português):

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