Esiste una genotipizzazione preventiva per evitare effetti avversi da farmaci (ADR)?

Last Updated on Novembre 22, 2022 by Joseph Gut – thasso

20 novembre 2022 – La genetica degli effetti collaterali dei farmaci. Circa il 95% delle persone ha una variante genetica che influenza la loro risposta ad almeno un farmaco. Medici curanti, ricercatori clinici e pazienti affetti conoscono bene i gravi problemi che possono causare gli effetti avversi indesiderati dei farmaci (di solito indicati come ADR). Tradizionalmente, la farmacogenomica è lo studio di come la composizione genetica di un individuo influenza la sua risposta ai farmaci. Sebbene il ruolo della genetica nella risposta ai farmaci sia stato studiato per decenni, solo di recente sono stati integrati ampi test di farmacogenomica nelle decisioni di prescrizione. Le risorse di gruppi come il Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC, con le linee guida associate) e il Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) hanno consentito un’integrazione più informata della farmacogenomica nelle decisioni di prescrizione, ma diverse prospettive sulle prove necessarie per l’implementazione di farmaci- esistono coppie di geni. Inoltre, gli approcci all’implementazione della farmacogenomica variano per quanto riguarda i tempi in cui il test dovrebbe essere ordinato.

Alcuni sostengono che i test farmacogenomici dovrebbero essere reattivi e ottenuti solo per alcuni farmaci prima della prescrizione o dopo che un paziente ha avuto una reazione avversa al farmaco o sta fallendo la terapia. Altri sostengono l’utilizzo di un approccio di test farmacogenomici preventivi come strumento di prevenzione e sicurezza dei farmaci. Un presupposto chiave alla base delle linee guida CPIC è che la genotipizzazione clinica ad alto rendimento e preventiva (pre-prescrizione) diventerà più diffusa e che i medici dovranno affrontare la disponibilità dei genotipi dei pazienti anche se non hanno esplicitamente ordinato un test con un farmaco specifico in mente. Una delle fonti più ricche di possibili associazioni preventive di geni con azioni ed esiti dei farmaci è PharmGKB, in cui le prove farmacogenetiche sono assegnate a coppie di geni e farmaci correlati secondo i livelli di evidenza delle annotazioni cliniche e per i livelli di PGx per le etichette dei farmaci approvate dalla FDA assegnando etichette per le informazioni disponibili in “pgx attuabile”, “test genetico raccomandato” o “test genetico richiesto”.

Nel complesso, enormi set di dati genetici possono persino aiutare a chiarire il background genetico di un “profilo metabolico” di un individuo che può aprire la possibilità di identificare i rischi di un individuo per lo sviluppo e la progressione della malattia, non solo per le risposte farmacocinetiche ai farmaci. I pazienti e le famiglie portano a casa l’impatto che le interazioni gene-farmaco possono avere, anche con conseguenze fatali.

Un caso del genere è il seguente. Una paziente è stata sottoposta a intervento chirurgico per cancro al seno; il chirurgo ha rimosso il tumore. Al fine di prevenire le micrometastasi, il paziente deve ricevere sei cicli di chemioterapia con fluorouracile (5-FU). Durante la seconda infusione del farmaco, il paziente è crollato, è andato in terapia intensiva ed è morto. Un campione di sangue prelevato in seguito ha mostrato che aveva una variante allelica del gene DPYD che è noto per essere collegato a gravi eventi avversi nei portatori della stessa. Infatti, l’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è responsabile del metabolismo disintossicante delle fluoropirimidine, una classe di farmaci che comprende 5-fluorouracile, capecitabina e tegafur. Le variazioni genetiche all’interno del gene DPYD possono portare a un’attività DPD ridotta o assente e gli individui che sono eterozigoti o omozigoti per queste variazioni possono avere un deficit di DPD parziale o completo; si stima che lo 0,2% degli individui abbia un deficit completo di DPD. Quelli con deficit parziale o completo di DPD hanno un rischio significativamente maggiore di tossicità da farmaci gravi, anche fatali, se trattati con fluoropirimidine. Se il medico curante o la clinica avessero eseguito una genotipizzazione preventiva della paziente, di cui si sapeva che avrebbe ricevuto un composto altamente tossico per alcuni, si sarebbe potuto evitare una morte non necessaria.

Nel 2005, gli esperti farmaceutici olandesi hanno creato un elenco delle varianti genetiche note per alterare il modo in cui alcuni pazienti rispondono a determinati farmaci. Da allora, hanno formulato raccomandazioni per oltre 100 interazioni gene-farmaco identificate (vedi sopra per il gruppo DPWG di oggi). Questi geni non sono alla base di malattie genetiche rare. Le varianti di questi geni sono normali differenze nel codice del DNA tra persone diverse; sono ciò che fa sì che alcune persone abbiano gli occhi azzurri e altre marroni, per esempio. Ma possono essere alla base di gravi differenze nelle risposte ai farmaci dei singoli pazienti. Di solito, queste variazioni non sono ancora ampiamente prese in considerazione in medicina e la maggior parte dei prescrittori pensa ancora che gli effetti sui pazienti siano molto rari, soprattutto perché si basano sulla genetica. Pertanto, un sentimento diffuso tra i professionisti è ancora che il problema sia accademico e che se ne occuperà in futuro.

La risorsa nella pagina delle annotazioni di PharmGKB racconterà un’altra storia. PharmKGB annota costantemente le etichette dei farmaci e/o le monografie dei prodotti contenenti informazioni farmacogenetiche (cioè teragenomiche) approvate da agenzie di regolamentazione come la Food and Drug Administration (FDA) statunitense, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA), l’Agenzia svizzera per i prodotti terapeutici (Swissmedic), la Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Giappone (PMDA) e Health Canada (Santé Canada) (HCSC). Queste annotazioni forniscono un breve riassunto delle informazioni farmacogenetiche in etichetta, un estratto dell’etichetta e un file PDF scaricabile dell’etichetta in questione con le rispettive informazioni farmacogenetiche evidenziate. Questa serie di dati illustra che ci sono ampie prove e conoscenze allo scoperto, e in attesa di essere utilizzate preventivamente per evitare eventi fatali legati alla droga come quello sopra descritto.

Ripensamento

A quel tempo, tali varianti farmacogenetiche venivano utilizzate per capire perché alcuni pazienti rispondevano male al trattamento. Era considerato un ripensamento, usato solo quando qualcosa era già andato storto. Questo dovrebbe cambiare, e il momento è adesso. La genotipizzazione dei pazienti prima che vengano trattati con un farmaco, di cui si sa che possono causare gravi problemi in individui predisposti, dovrebbe diventare la norma. Questo è già obbligatorio, secondo una selezione di etichette di farmaci che richiedono “test richiesti” come indicato. Tuttavia, con l’arrivo del sequenziamento dell’intero genoma, di cui sempre più individui si avvalgono, dovrebbe diventare possibile che il corredo genetico di ogni paziente (ad esempio integrato nella sua cartella clinica) possa essere controllato per eventuali varianti genetiche di geni che potrebbero essere coinvolti nel comportamento di un trattamento farmacologico rientrato da applicare. Prima del trattamento (cioè preventiva).

In pratica nella clinica, secondo le esperienze del gruppo di lavoro DPWG, si è scoperto che da un lato i sistemi di dati elettronici sarebbero stati installati, ma dall’altro non molti pazienti avevano i dati dell’intero genoma o i loro dati puntuali di genotipizzazione (cioè testati per determinate varianti genetiche) caricati in questi sistemi. Il sistema non ha generato avvisi relativi a determinati pazienti perché le informazioni genetiche non erano disponibili.

Ciò contrasta con il fatto che circa il 95% delle persone ha una variante genetica nota per influenzare la loro risposta ad almeno un farmaco. Ciò è spesso dovuto a cambiamenti nel modo in cui questo farmaco viene scomposto dall’organismo. Se viene metabolizzato lentamente, anche una dose standard del farmaco può raggiungere livelli elevati nel corpo e causare gravi effetti collaterali. Un esempio vivente sarebbero le varianti genetiche per CYP2D6, un enzima epatico coinvolto nel metabolismo di un quarto di tutti i farmaci commercializzati. Il gene esiste in più di 100 varianti alleliche nella popolazione e, fenotipicamente, gli individui possono essere raggruppati in metabolizzatori ultrarapidi, rapidi, normali, intermedi e lenti del farmaco. Pertanto, alcuni pazienti avranno bisogno di una dose sostanzialmente ridotta, mentre i metabolizzatori rapidi avranno bisogno di una dose più alta del normale. I pazienti che ricevono dosi più basse non dovrebbero preoccuparsi di essere sottotrattati; hanno ancora gli stessi livelli di farmaco (nel corpo) rispetto a un normale metabolizzatore che riceve il normale 100% della dose. In alcuni casi, tuttavia, i medici prescrittori possono raccomandare di passare a un altro farmaco che viene metabolizzato in modo diverso.

Onnipresente (Il futuro)

Il futuro dovrebbe essere che tutti gli individui abbiano la loro personale analisi del genoma e questi dati siano integrati nelle loro cartelle cliniche individuali. La visione è che le persone verrebbero testate per un pannello di varianti genetiche o per l’intero genoma, i cui risultati sarebbero poi collegati alla cartella clinica dell’individuo. Mettendo in discussione i relativi sistemi di dati dei pazienti, ciò renderebbe preventivamente visibile la predisposizione genetica agli effetti avversi correlati al farmaco e consentirebbe una valutazione informativa del rischio da parte del medico su come e con quale farmaco procedere in un dato paziente e/o malattia . In effetti, l’approccio consentirebbe sia terapie mirate che una medicina veramente personalizzata in quanto non tutti i farmaci e i trattamenti sono adatti a tutti.

In conclusione, la risposta alle domande “Esiste una genotipizzazione preventiva per evitare effetti avversi da farmaci (ADR)” può essere sì tecnicamente e scientificamente, clinicamente sì in alcuni casi, ma in generale non ancora presente e pienamente implementata.

Guarda qui una sequenza su questo importante tema del professor Pirmohamed, un vero pioniere delle ADR (in inglese perché non esiste un equivalente italiano):

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