Descodificar a causa do cancro da mama agressivo em mulheres negras

Last Updated on Dezembro 27, 2024 by Joseph Gut – thasso

26 de dezembro de 2024 – O cancro da mama é o segundo cancro mais comum nas mulheres, com 297.790 novos casos estimados nos Estados Unidos em 2023. A sobrevivência global relativamente elevada a 5 anos de 90,8% indica que a doença é curável. O estado avançado do diagnóstico e o acesso limitado às opções de tratamento contribuem para 43 mil mortes anuais; o cancro da mama triplo-negativo (TNBC) continua a ser a principal causa de mortalidade em doentes com cancro da mama. Os TNBC constituem 12–17% de todos os subtipos de cancro da mama, afectando as mulheres mais jovens com maior frequência do que as doentes de outras faixas etárias (Almansour, 2022). Histologicamente, os TNBC são caracterizados por menos de 1% de expressão celular dos recetores de progesterona e estrogénio e expressão 0 e 1+ do recetor 2 do fator de crescimento humano.

associado ao estádio posterior do diagnóstico, aumento da mortalidade, recorrência, padrões metastáticos e mau prognóstico (Dent et al, 2007). Espalha-se rapidamente e tem poucas opções de tratamento. Também é grave devido à sua taxa de recorrência. As mulheres negras têm duas vezes mais probabilidade do que as mulheres brancas de serem diagnosticadas com TNBC. Têm também maior probabilidade de morrer devido a esta doença devastadora. De facto, a taxa de sobrevivência a cinco anos para a TNBC em mulheres negras é de apenas 14%, em comparação com 36% em mulheres de outras origens raciais. Vários factores biológicos e socioeconómicos são responsabilizados por este risco mais elevado.

Investigadores do Laboratório Bhatnagar do UC Davis Comprehensive Cancer Center têm trabalhado para chegar ao fundo dos determinantes genéticos da disparidade racial no TNBC. Os resultados da sua investigação foram recentemente publicados no EMBO Reports. O Laboratório Bhatnagar estuda uma proteína chamada TRIM37 há mais de 10 anos depois de o professor Bhatnagar ter descoberto o seu papel como gene causador de cancro da mama. A proteína, denominada TRIM37 em referência ao gene, está presente em grande número nos tecidos do cancro da mama. Está associado a baixa sobrevida do doente.

O TRIM37 é um impulsionador da disseminação do cancro da mama triplo-negativo (TNBC) e da resistência à quimioterapia. A professora Bhatnagar e a sua equipa de investigação perseveraram no estudo do TRIM37 para descobrir porque é que pode ser a chave para que as mulheres negras contraiam e morram de TNBC a taxas elevadas. A esperança do estudo é que as suas descobertas possam

ajudar a desenvolver o TRIM37 como um biomarcador preditivo, que poderia eventualmente melhorar o diagnóstico de TNBC, a avaliação de risco individualizada e o prognóstico para cada mulher negra envolvida.

Desvendando o mistério

A equipa de investigação descobriu que a variante TRIM37 conhecida como rs57141087 é predominante em mulheres de cor e modula os níveis de TRIM37 através de interações intensificador-promotor. Especificamente, a sobreexpressão de TRIM37 em fases iniciais do cancro da mama triplo-negativo (TNBC ) promove transformações neoplásicas (formação de tumores ), acelera a tumorigénese (crescimento do tumor) e leva as células à malignidade (disseminação do cancro).

Essencialmente, se um doente tiver tumores com níveis elevados de proteína TRIM37, isso indica um mau prognóstico e sobrevivência global e uma maior probabilidade de metástase. O aumento dos níveis de TRIM37 numa fase inicial parece dar às células cancerígenas uma “vantagem inicial”, impactando a trajetória e os resultados da doença.

Nesta última investigação, o laboratório de Bhatnagar mostrou que o tecido mamário livre de cancro das mulheres de cor expressa um nível relativamente elevado desta proteína, o que as predispõe a doenças agressivas. A variante t pode ser a razão para tal.

Metodologia

A equipa de investigação utilizou análises genómicas e funcionais abrangentes para descobrir os fatores genéticos que predispõem as mulheres negras para o TNBC agressivo. A análise identificou a característica genómica específica da ancestralidade numa única posição de base no ADN denominada rs57141087. Foram incluídas informações de um total de 319 doentes. Curiosamente, a meta-análise revelou uma expressão de TRIM37 ~ 1,63 vezes superior nos tumores TNBC histológicos iniciais do Estágio I de Mulheres de Cor do que nas mulheres brancas, o que não foi o caso do Estágio II-IV. A análise da equipa confirmou a associação entre a expressão de TRIM37 nos tumores TNBC em estádio I com a identidade racial. De seguida, os investigadores avaliaram até que ponto as diferenças numa fase inicial na expressão do TRIM37 poderiam explicar a disparidade na sobrevivência global dos doentes com TNBC

Os resultados mostraram que as mulheres negras com tumores TNBC que expressam TRIM37 elevado apresentaram uma baixa sobrevivência global, com uma sobrevivência média de ~114 meses (9,5 anos) em comparação com as mulheres brancas, com uma sobrevivência mediana de ~245 meses (20,4 anos). Notavelmente, não foram observadas diferenças significativas na sobrevivência global para os tumores TNBC com baixa expressão de TRIM37 em Mulheres de Colot e mulheres brancas.

A equipa já concebeu uma nova abordagem de segmentação TRIM37. Utilizaram um inibidor sintético baseado em RNA, específico do TRIM37, entregue in vivo por pequenas vesículas, chamadas nanopartículas. Uma patente para direcionar o TRIM37 utilizando mecanismos de entrega de nanopartículas está pendente.

O trabalho da equipa forneceu prova de conceito pré-clínica em relação ao TRIM37 como um alvo clinicamente relevante para o tratamento do TNBC. A esperança é que mais investigação possa ser feita para testar o TRIM37 como um alvo terapêutico para abrandar o TNBC e desenvolver o TRIM37 como um biomarcador preditivo para o TNBC em mulheres negras. Tais conceitos podem também aumentar a esperança de reconhecimento precoce e de opções de terapia precoce para muitas mulheres negras em África, onde, particularmente na África Ocidental, a prevalência do TNBC é excessivamente elevada. As prevalências podem ser elevadas noutras etnias ainda não investigadas; mais investigação é, portanto, garantida.

Veja aqui também uma sequência sobre o cancro da mama triplo-negativo:

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