Causes génétiques de la microcéphalie et du développement neuronal

Last Updated on juin 26, 2025 by Joseph Gut – thasso

25 juin 2025 – La microcéphalie développementale humaine est une affection caractérisée par une tête plus petite que la normale. La microcéphalie peut être présente dès la naissance ou se développer au cours des premières années de vie. Le développement cérébral est souvent affecté. Les personnes atteintes de ce trouble présentent souvent une déficience intellectuelle, une altération de la motricité, des troubles de l’élocution, des anomalies faciales, des crises d’épilepsie et un nanisme.

L’étude de la microcéphalie développementale humaine apporte des informations importantes sur le développement cérébral. Il est désormais évident que les microcéphalies développementales sont associées à des anomalies de la production cellulaire, et que la physiopathologie de la microcéphalie offre des perspectives remarquables sur la manière dont le cerveau génère le nombre adéquat de neurones qui déterminent sa taille. La plupart des causes génétiques de la microcéphalie développementale « primaire » (c’est-à-dire non associée à d’autres caractéristiques syndromiques) sont associées à des anomalies centrosomales. Outre d’autres fonctions, les protéines centrosomales contrôlent le fuseau mitotique, essentiel à la prolifération cellulaire normale pendant la mitose.

Cependant, le cerveau est souvent affecté de manière spécifique lorsque les gènes de la microcéphalie sont mutés, ce qui implique des fonctions centrosomales spécifiques dans la production neuronale. Bien que les modèles expliquant ce phénomène s’appuient sur des données convaincantes, ils ne sont pas exempts de controverses. Il est intéressant de noter que certains gènes responsables de la microcéphalie ont été la cible d’une sélection évolutive chez les primates et les ancêtres humains, suggérant un rôle évolutif potentiel dans le contrôle du nombre de neurones et du volume cérébral entre les espèces. Des mutations dans les gènes de la voie de réparation de l’ADN sont également responsables de la microcéphalie. Les cassures de l’ADN double brin semblent être un type de lésion important nécessitant une réparation au cours du développement cérébral. Cependant, les raisons pour lesquelles les défauts de réparation de l’ADN affectent préférentiellement le cerveau et le lien éventuel entre la réparation de l’ADN et la fonction du centrosome restent mal comprises.

Génétique de la microcéphalie

Selon une revue approfondie de la National Library of Medicine (NIH), il existait initialement sept locus génétiques pour la microcéphalie vraie, tous désormais liés à des gènes uniques comme: MCPH1, ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, STIL, WDR62 et CEP152. Quelques locus supplémentaires ont récemment été identifiés, dont CEP63 et un nouveau locus potentiellement identifié, mais aucune mutation génétique n’a été trouvée. Il est remarquable de constater que tous ces gènes de microcéphalie codent des protéines associées au centrosome ou à des activités liées au centrosome. Les centrosomes jouent de multiples rôles essentiels dans le fonctionnement cellulaire, notamment pendant la mitose, où ils sont associés aux microtubules et impliqués dans la formation du fuseau mitotique. Cependant, ils participent également à la coordination des microtubules dans d’autres processus cellulaires tels que la migration et la formation des cils primaires.

Un développement cérébral anormal entraînant une déficience intellectuelle est fréquemment associé à une microcéphalie (petite tête). Dans la plupart des cas, microcéphalie est équivalente à microencéphalie (petit cerveau), et nous utiliserons ces termes de manière interchangeable. Dans une étude menée auprès d’enfants de 7 ans, parmi ceux dont le périmètre crânien était inférieur de 2 à 3 écarts types à la moyenne, 10 % avaient un quotient intellectuel (QI) inférieur à 70 (deux écarts types inférieurs à la moyenne), tandis que seulement 14 % avaient un QI supérieur à 100 (où un QI de 100 est la moyenne). Avec un périmètre crânien inférieur à 3 écarts types en dessous de la moyenne, 51 % avaient un QI inférieur à 70, tandis qu’aucun n’était supérieur à la moyenne.

La microcéphalie peut être d’origine développementale, résultant d’anomalies du développement normal, ou dégénérative, avec un développement normal et une perte cellulaire ultérieure. La microcéphalie vraie (microcéphalie vraie), parfois appelée microcéphalie primaire, est un groupe de maladies autosomiques récessives du développement cérébral qui entraînent une déficience intellectuelle, mais pas d’autres anomalies neurologiques. On pensait que ces patients ne présentaient aucune malformation cérébrale significative autre qu’un petit cerveau, mais il est désormais clair que les phénotypes ne sont pas totalement uniformes et qu’il existe un continuum entre les patients présentant une microcéphalie avec un schéma gyral normal et ceux présentant une microcéphalie associée à d’autres malformations.

D’autres formes de microcéphalies, très systématiquement associées à une structure cérébrale anormale, comme la microlissencéphalie (cerveau petit et lisse), sont interprétées comme reflétant la nécessité d’un gène pour la production d’un nombre adéquat de neurones et les étapes ultérieures du développement neuronal. Pour comprendre les causes de la microcéphalie, il est essentiel de comprendre les processus fondamentaux de la croissance cérébrale et de la prolifération neuronale, domaines dans lesquels de nombreuses avancées ont été réalisées au cours des deux dernières décennies.

Voir ici une séquence sur les nombreux aspects et causes de la microcéphalie:

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