Cause genetiche della microcefalia e dello sviluppo neuronale

Last Updated on Giugno 29, 2025 by Joseph Gut – thasso

25 giugno 2025 – La microcefalia evolutiva umana è una condizione medica che comporta una testa più piccola del normale. La microcefalia può essere presente alla nascita o svilupparsi nei primi anni di vita. Lo sviluppo cerebrale è spesso compromesso; le persone affette da questo disturbo presentano spesso disabilità intellettiva, scarsa funzionalità motoria, difficoltà di linguaggio, tratti facciali anomali, convulsioni e nanismo.

Lo studio della microcefalia evolutiva umana sta fornendo importanti spunti sullo sviluppo cerebrale. È ormai chiaro che le microcefalie evolutive sono associate ad anomalie nella produzione cellulare e che la fisiopatologia della microcefalia fornisce informazioni notevoli su come il cervello generi il numero corretto di neuroni che determinano le dimensioni cerebrali. La maggior parte delle cause genetiche della microcefalia evolutiva “primaria” (ovvero non associata ad altre caratteristiche sindromiche) è associata ad anomalie centrosomiali.

Oltre ad altre funzioni, le proteine ​​centrosomiali controllano il fuso mitotico, essenziale per la normale proliferazione cellulare durante la mitosi. Tuttavia, il cervello è spesso colpito in modo unico quando i geni della microcefalia subiscono mutazioni, implicando funzioni specifiche correlate ai centrosomi nella produzione neuronale. Sebbene i modelli che spiegano come ciò possa verificarsi dispongano di dati convincenti, non sono privi di controversie. È interessante notare che alcuni geni della microcefalia mostrano prove di essere stati bersaglio di selezione evolutiva nei primati e negli antenati umani, suggerendo potenziali ruoli evolutivi nel controllo del numero di neuroni e del volume cerebrale in diverse specie.

Anche le mutazioni nei geni dei percorsi di riparazione del DNA portano alla microcefalia. Le rotture del DNA a doppio filamento sembrano essere un tipo di danno importante che deve essere riparato durante lo sviluppo cerebrale, tuttavia non è ancora chiaro perché i difetti nella riparazione del DNA colpiscano preferibilmente il cervello e se la riparazione del DNA sia correlata alla funzione dei centrosomi.

Genetica alla base della microcefalia

Secondo un’ampia revisione della National Library of Medicine (NIH), originariamente esistevano sette loci genetici per la microcefalia vera, tutti ora associati a singoli geni: MCPH1, ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, STIL, WDR62 e CEP152. Recentemente sono stati identificati alcuni loci aggiuntivi, tra cui CEP63 e un nuovo locus potenzialmente identificato, ma di cui non è stata riscontrata alcuna mutazione genetica. È interessante notare che tutti questi geni della microcefalia codificano proteine ​​associate al centrosoma o ad attività correlate al centrosoma. I centrosomi svolgono molteplici ruoli critici nella funzione cellulare, inclusa la mitosi, dove sono associati ai microtubuli e coinvolti nella formazione del fuso mitotico. Tuttavia, sono anche coinvolti nel coordinamento dei microtubuli in altri processi cellulari come la migrazione e la formazione delle ciglia primarie.

Uno sviluppo cerebrale anomalo che causa disabilità intellettiva è spesso associato alla microcefalia (testa piccola). Nella maggior parte dei casi, la microcefalia equivale a microencefalia (cervello piccolo) e useremo i termini in modo intercambiabile. In uno studio su bambini di 7 anni, di quelli con una circonferenza cranica da 2 a 3 deviazioni standard al di sotto della media, il 10% aveva un quoziente intellettivo (QI) <70 (due deviazioni standard al di sotto della media), mentre solo il 14% aveva un QI >100 (dove il QI di 100 è la media). Con circonferenze craniche <3 deviazioni standard al di sotto della media, il 51% aveva un QI <70, mentre nessuno era al di sopra della media.

La microcefalia può essere evolutiva, derivante da anomalie dello sviluppo corretto, o degenerativa, con sviluppo normale e successiva perdita di cellule. La microcefalia vera (microcefalia vera), talvolta chiamata microcefalia primaria, è un gruppo di malattie autosomiche recessive dello sviluppo cerebrale che causano disabilità intellettiva ma non altre anomalie neurologiche. Si pensava che questi pazienti non presentassero malformazioni cerebrali significative, a parte un cervello piccolo, ma ora è chiaro che i fenotipi non sono completamente uniformi e che esiste un continuum tra i pazienti con microcefalia con normale schema di giri e quelli con microcefalia associata ad altre malformazioni.

Altre forme di microcefalia che sono costantemente associate a una struttura cerebrale anomala, ad esempio la microlissencefalia (cervello piccolo e liscio), vengono interpretate come il riflesso della necessità di un gene sia per la produzione del numero corretto di neuroni sia per le successive fasi di sviluppo neuronale. Per comprendere le cause della microcefalia, è necessario comprendere i processi di base della crescita cerebrale e della proliferazione neuronale, dove sono stati compiuti molti progressi negli ultimi due decenni.

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