Causas genéticas de la microcefalia y el desarrollo neuronal

Last Updated on junio 29, 2025 by Joseph Gut – thasso

25 de junio de 2025 – La microcefalia del desarrollo humano es una afección médica que implica una cabeza más pequeña de lo normal. La microcefalia puede estar presente al nacer o desarrollarse durante los primeros años de vida. El desarrollo cerebral suele verse afectado; las personas con este trastorno suelen presentar discapacidad intelectual, función motora deficiente, dificultades para hablar, rasgos faciales anormales, convulsiones y enanismo.

El estudio de la microcefalia del desarrollo humano está proporcionando importantes conocimientos sobre el desarrollo cerebral. Se ha comprobado que las microcefalias del desarrollo se asocian con anomalías en la producción celular, y que su fisiopatología proporciona información relevante sobre cómo el cerebro genera el número adecuado de neuronas que determinan su tamaño. La mayoría de las causas genéticas de la microcefalia del desarrollo «primaria» (es decir, no asociada a otras características sindrómicas) se asocian con anomalías centrosomales.

Además de otras funciones, las proteínas centrosomales controlan el huso mitótico, esencial para la proliferación celular normal durante la mitosis. Sin embargo, el cerebro suele verse afectado de forma única cuando los genes de la microcefalia mutan, lo que implica funciones centrosómicas especiales en la producción neuronal. Si bien los modelos que explican cómo podría ocurrir esto cuentan con datos convincentes, no están exentos de controversia. Curiosamente, algunos genes de la microcefalia muestran evidencia de haber sido objeto de selección evolutiva en primates y ancestros humanos, lo que sugiere posibles funciones evolutivas en el control del número de neuronas y el volumen cerebral en distintas especies. Las mutaciones en los genes de la vía de reparación del ADN también provocan microcefalia. Las roturas de la doble cadena de ADN parecen ser un tipo de daño importante que debe repararse durante el desarrollo cerebral; sin embargo, no se comprende con claridad por qué los defectos en la reparación del ADN afectan preferentemente al cerebro ni si la reparación del ADN se relaciona con la función del centrosoma.

Genética detrás de la microcefalia

Según una revisión exhaustiva de la Biblioteca Nacional de Medicina (NIH), originalmente existían siete locus genéticos para la microcefalia vera, todos ellos ahora vinculados a genes individuales: MCPH1, ASPM, CDK5RAP2, CENPJ, STIL, WDR62 y CEP152. Recientemente se han identificado algunos locus adicionales, incluyendo CEP63, y un nuevo locus potencialmente identificado, pero no se ha encontrado ninguna mutación genética. Sorprendentemente, todos estos genes de microcefalia codifican proteínas asociadas con el centrosoma o actividades relacionadas con el centrosoma. Los centrosomas desempeñan múltiples funciones críticas en la función celular, incluyendo durante la mitosis, donde se asocian con los microtúbulos e intervienen en la formación del huso mitótico. Sin embargo, también participan en la coordinación de los microtúbulos en otros procesos celulares, como la migración y la formación de cilios primarios.

El desarrollo cerebral anormal que resulta en discapacidad intelectual se asocia frecuentemente con la microcefalia (cabeza pequeña). En la mayoría de los casos, la microcefalia equivale a microencefalia (cerebro pequeño) y usaremos ambos términos indistintamente. En un estudio con niños de 7 años, de aquellos con un perímetro cefálico de 2 a 3 desviaciones estándar por debajo de la media, el 10 % tenía un cociente intelectual (CI) <70 (dos desviaciones estándar por debajo de la media), mientras que solo el 14 % tenía un CI >100 (donde el CI de 100 es la media). Con perímetros cefálicos <3 desviaciones estándar por debajo de la media, el 51 % tenía un CI <70, mientras que ninguno estaba por encima del promedio.

La microcefalia puede ser del desarrollo, resultante de anomalías del desarrollo adecuado, o degenerativa con desarrollo normal y posterior pérdida de células. La microcefalia vera (microcefalia verdadera), a veces llamada microcefalia primaria, es un grupo de enfermedades autosómicas recesivas del desarrollo cerebral que provocan discapacidad intelectual, pero no otras anomalías neurológicas. Se creía que estos pacientes no presentaban malformaciones cerebrales significativas, salvo un cerebro pequeño, pero ahora está claro que los fenotipos no son completamente uniformes y que existe una continuidad entre los pacientes con microcefalia con un patrón de giro normal y la microcefalia asociada a otras malformaciones.

Otras formas de microcefalia que se asocian de forma muy consistente con una estructura cerebral anormal, como la microlisencefalia (cerebro pequeño y liso), se interpretan como un reflejo de la necesidad de un gen tanto para producir el número adecuado de neuronas como para las etapas posteriores del desarrollo neuronal. Para comprender las causas de la microcefalia, es necesario comprender los procesos básicos del crecimiento cerebral y la proliferación neuronal, donde se han logrado numerosos avances en este campo en las últimas dos décadas.

Vea aquí una secuencia sobre los diversos aspectos y causas de la microcefalia y de la epidemia del  Zika:

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